193046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alfa-piridil-alkil-karbonsav származékok és gyógyszerészeti készítmények előállítására
1 193046 2 bázis előnyösen lehet nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, trietilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-7-undecén vagy hasonlók. A reakciót általában vízben vagy vizes oldószerben, mint például vizes metanolban, vizes etanolban, vizes dioxánban, vizes tetrahidrofuránban, vizes dimetilformamidban vagy hasonlókban hajtjuk végre. Amennyiben az alkalmazandó sav vagy bázis folyékony halmazállapotú, ez is alkalmazható oldószerként. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított (Id) általános képletű vegyületek a molekulában található aszimmetrikus szénatomok következtében izomerek keverékei. Az izomereket a szokásos módszerekkel, így oszlopkromatográfiás úton, optikai rezolválással és hasonlókkal választhatjuk el és tisztíthatjuk. Az 1. vagy 2. eljárással a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben a fent megadott sóikká alakíthatók. Megemlítendő, hogy mind a találmány szerinti eljárással előállított (Id) általános képletű, mind pedig a kiindulási anyagként felhasznált (11) és (III) általános képletű vegyületek a molekulákban található aszimmetrikus szénatomok következtében egy vagy több sztereoizomert jelentenek és valamenynyi (Id), (II) vagy (III) általános képletű sztereoizomer a találmány szerinti eljárásba beleértendő. A találmány szerinti eljárással előállított (Id) általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói fekély ellenes és görcsoldó hatást mutatnak és fekélyek és görcsök kezelésében alkalmazhatóak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás célra a találmány szerinti eljárással előállított anyagokat, mint aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazhatók, amely ezen kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz. A hordozóanyagok lehetnek szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti kötőanyagok, amelyek orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek kapszulák, tabletták, drazsék, oldatok, szuszpenziók, emulziók és hasonlók. Kívánt esetben ezek a készítmények további adalékanyagokat, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló segédanyagokat, pufferanyagokat és más szokásosan alkalmazott adalékanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazott dózisa változik a beteg életkorától és állapotától függően, az alkalmazott átlagos egyszeres dózis fekély és görcs hatékony kezelésében lehet 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg a találmány szerinti eljárással előállított aktív hatóanyag. Általában 1 mg/test — 4000 mg/test dózismennyiség vagy ennél nagyobb dózis is alkalmazható naponként. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület fekély ellenes hatékonyságát (azaz Heidenhain bemetszéses kutyák gyomorszekréciója, stressz—Fekély és etanollal kiváltott fekély gátlása, idetve görcsoldó hatását az alábbi vizsgálatikkal mutattuk ki. /!/ Fekéíy ellenes hatás Vizsgálati módszer" Ti) A-teszt Heidenhain bemetszéses kutyák gyomorszekréciója 8—13 kg-os vizslákat használtunk a gyomorszekréció vizsgálatában. Az állatokat sebészetileg vágusz idegmentesítjük, Heidenhain bemetszéssel láttuk el. Egy hónappal, vagy hosszabb idővel az operáció után a kutyákat éjszakán át éheztettük. A gyomorszekréciót tetragasztrin (10 pg/kg/ó) intravénás beadásával stimuláltuk.15 perces időközönként gyomormintákat vettünk. Mikor a minta térfogata konstanssá vált, a vizsgált vegyület 0,1%-os metilcellulóz oldatát (0,2 ml/kg) adagoltuk az állatba intravénásán. A minták savkoncentrációját ismert hányaduk 0,1 n nátriumhidroxiddal 7 pH értékig történő titrálása segítségével (Hiranuma RAT-11 típusú automata titrálóberendezéssel) határoztuk meg. A teljes savkihozatalt a savkoncentráció és a teljes minta térfogat szorzásával kaptuk. A teljes savkihozatal százalékát a tesztelt vegyület beadagolása előtti savkihozatallal összehasonlítva kaptuk meg. (ii) B-teszt öt hím, 7 hetes, körülbelül 200 g súlyú Sprague-Dawley patkányt alkalmaztunk csopo tönként. 24 órai éheztetés után stressz-fekélyt hoztunk létre.Az állatokat olyan ketrecbe helyeztük, amelyben nem tudtak mozogni, majd 22°C-os vízbe merítettük mellcsont magasságig. A mozdulatlan helyzetbehozás előtt közvetlenül a vizsgálandó vegyület 0,1 %-os metil-cellulózban készült oldatát adagoltuk be orálisan az állatokba (5 ml/kg). Hét órával később az állatokat megöltük és a gyomrukat eltávolítoftuk.Ezután a gyomrokat 2 %-os íormalinban rögzítettük. Minden egyes állat esetében a fekély területét mértük. A teszt-állatok átlagos területét (mm2) összehasonlítottuk a kontrollként használt állatokéval. (iü) C-teszt Etanol-fekély gátlása —TTTT !m, 7 hetes, körülbelül 200 g súlyú Spraque-Dawley patkányt alkalmaztunk csoportonként. 24 órás éheztetés után etanol-fekélyt hoztunk létre. A vizsgálandó vegyületet 0,1 %-os vizes met Icellulóz oldatban szuszpendáltuk és a 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
