193039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A-21978C ciklusos peptid N-szubsztituált származékainak előállítására
193039 funkciós csoportjaival. Előnyösek azok az amino-védőcsoportok, amelyek az utólag acilezett vegyületből könnyen eltávolíthatók. Alkalmas védőcsoportokra példák találhatók a következő munkában: „Protective Groups in Organic Synthesis”, Theodora W. Green; John Wiley and Sons, New York, 1981, 7. fejezet. Különösen előnyös amino-védőcsoport a terc-butoxi-karbonil- és a benzil-oxi-karbonilcsoport. A találmány szerint előnyben részesítjük az alábbi 1 általános képletű vegyületeket: /a/ az R szubsztituens CH3/CH2/n-C- képletű alkanoilcsoportot jelent, ahol n 3-14 közötti egész szárny /b/ R jelentése CH3/CH2/„-C- képletű csoport, ahol n = 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 vagy 14; Q /c/ R jelentése CH3/CH2/„-CH/CH2/m-C- képletü csoport, ahol n és m egymástól függetlenül 0-12 közötti egész számot jelentenek, azzal a kikötéssel, hogy n -j- m nem lehet kevesebb 3-nál és nem lehet nagyobb 12-nél; továbbá, ha n = 0, m nem lehet 8, és ha n = 1, m nem lehet 6 vagy 8; / d/ R jelentése CH3/CH2/XH = 0 = CH/CH2/m-£- képletű cisz- vagy transz-alkenoilcsoport, ahol n és m egymástól függetlenül 0-14 közötti egész szám, azzal a kikötéssel, hogy n + m nem lehet kevesebb 7-nél és nagyobb 15-nél; 0 /e/ R jelentése CH2=CH/CH2/It-(IÍ- képletű cisz- vagy transz-alkenoilcsoport, ahol n 8-15 közötti egész számot jelent; 7f/ R jelentése CH3/CH2/„- képletű alkilcsoport, ahol n 5-12 közötti egész szám; és 0 lg/ R jelentése CH3/CH2/5-CCH3/CH2/6-|ch3/ch2/7-c-8 CH3/CH2/8-C-0 CH3/CH2/9-<5é CH3/CH2/10-Í- d ch2=ch-/ch2/8-c-CH3/CH2/ni-0 ch3/ch 2/I2-p-5 CH3-/CHs/3-CH=CH-/CH2/7-C-0 CH3/CH2/13-CCH3CH2CH/CH3/-CH2/6-C-ch3/ch2/uch3/ch2/ 10CH= CH3/CH2/6-ch3/ch2/6ch= ch3/ch2/9-ch3/ch2/8ch= Azokat az 1 általános képletű vegyületeket, melyekben R, R1 vagy R2 alkanoil-, alkenoilcsoportot vagy amino-védőcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy A-21978C faktort, f'gy védett A-21978C faktort, egy 3 általános képletű vegyületet, vagy a triptofán alfa-aminocsoportján védett 3 általános képletű vegyületet a kívánt alkanoil- vagy alkenoil-oldallánccal acilezzük, amidkötés kialakítására használatos módszerek segítségével. Az acilezést általában úgy hajtjuk végre, hogy a választott vegyületet a kívánt acii-oldallánccsoportnak /R, R1 vagy R2/ megfelelő alkánsav vagy alkénsav reakcióképes származékával reagáltatjuk. A „reakcióképes származék" megjelölés olyan származékra vonatkozik, amely az acilezőszer karboxil-funkcióját reaktívvá teszi a primer aminocsoporttal való kapcsolódáshoz, hogy a képződő amidkötés az acil-oldalláncot a maghoz kösse, A szakember ismeri az alkalmas reakcióképes származékokat, előállításuk módját és primer aminokhoz acilezőszerként való felhasználásukat. Előnyös reakcióképes származékok a következők: /a/ savhalogenidek /például savklorid/; /b/ savanhidridek /például alkoxi-hangyasavanhidrid/, vagy /c/ aktív észterek /például 2,4,5- -t r i klór-feni 1-észterek/. A karboxilfunkció reakcióképessé tételének további módszerei közé tartozik a karbonsav karbonil-diimiddel /például N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel vagy N,N'-diizopropil-karbodiimiddel/ való reagáltatása, amikor is reakcióképes köztitermék képződik, melyet bom!ékony§ága miatt nem izolálunk. Ilyen reakció a primer aminnal in situ hajtható végre. A szakember előtt érthető módon az 1 általános képletű vegyületeket szelektív acilezéssel állítjuk elő amino-védőcsoportok jelenlétében. Például ha a kiindulási anyagként olyan 3 általános képletű vegyületet használunk, ahol R’ és R° hidrogénatomot jelent, az acilezés mind a triptofán alfa-aminocsoportján, min i az ornitin delta-aminocsoportján végbemehet és NT,P,N(?rn-diacilszármazékok képződnek. Ezért ha a triptofán alfa-aminocsoportján monoacilezett származékot akarunk előállítari, előnyös olyan 3 általános képletű ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
