193029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxialkanoil-peptid-alkilamid-származékok előállítására
193029 1. példa /Benzil-oxi-karbonil/-alanin-/etil-amid/ előállítása 23,3 g /benzil-oxi-karbonil/-alanin 100 ml tetrahidroíuránnal készült oldatához 15 ml N-etil-piperidint adunk, az oldatot -10°C-ra hűtjük, és 14 ml szekunder-butil-/klór-forfniát/-ot adagolunk hozzá, majd 8 percen át -6°C hőmérsékleten keverjük, utána 30 ml 4,1 mólos tetrahidrofurános etil-amin oldatot teszünk hozzá. Ezután 30 percig 0°C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, és a maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk. Ezt az oldatot rendre 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, s utána vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-karbonáton megszárítjuk, és ismét bepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátból és petroléterből átkristályosítva 18,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op: 116-117°C. Alanin-/etil-amid/ hidrobromid előállítása 10 g /benzil-oxi-karbonil/-alanin-/etil-amid/-ot 40 ml 36%-os ecetsavas brómhidrogén-oldatban oldunk, az oldathoz 1 óra elmúltával 150 ml étert adunk, és az edény falának dörzsölésével megindítjuk a kristályosodást. A kristályos csapadékot szűrjük, éterrel alaposan átmossuk és exszikkátorban foszfor-pentoxid és nátrium-hidroxid fölött megszárítjuk. így 7,7 g cím szerinti hidrobromidot kapunk, op.: 224-226°C. A cím szerinti vegyület R/-értéke n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyével kifejlesztve /futtatva//ezt az oidószerelegyet a következőkben Srvel jelöljük/ 0,26; n-butanol, ecetsav, piridin és víz 15:3:10:6 arányú elegyével kifejlesztve /futtatva/ /ezt az oldószerelegyet a következőkben S2-vel jelöljük/ 0,58. /Benzil-oxi-karbonil/-alanil-alanil-alanin-/étiI-amid/ előállítása 3,08 g /benzil-oxi-karbonil/-alanil-alanin-hidrazid 100 ml tetrahidroíuránnal és 4 ml azeotrópos sósavval készült oldatához -12°C hőmérsékleten 690 mg nátrium-nitrit 2,8 ml vízzel készült oldatát adagoljuk, utána 8 percen át keverjük, miközben -10°C-ra hűtjük, majd a reakcióelegyet 200 ml előzetesen lehűtött etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist -15°C hőmérsékleten telített konyhasóoldattal készült 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk, és alanin-/etil-amid/ 40 ml dimetil-formamiddal készült, előzőleg -10°C-ra hűtött oldatához adjuk. [Az alanin-/etil-amid/-ot 1,97 g hidrobromid 1,4 ml N-etil-piperidinnel való közömbösítésével készítjük]. Ezután a reakcióelegyet 12 órán át 0°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot lepároljuk, és a szilárd maradékot 50 ml izopropanol és 50 ml dimetil-formamid elegyéből, 250 ml víz hozzáadásával átkristáiyosítjuk. így 2,71 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 271-273°C, [a]£° -8,3° / c = 0,3, dimetil-formamid/. 5 4 Elemzés: CigH28N405 /M = 392,5/ Számított: C 58,15; H 7,19; N 14,28%. Talált: C 57,97; H 7,27;N 13,93%. A!anil-alanil-alanin-/etil-amid/ előállítása 1 g /benzil-oxi-karbonil/-alanil-alanil-alanin /etil-amid/ 3 ml 36%-os ecetsavas brómhid ogénsavval készült oldatát 1 órán át állni hagyjuk, és utána 30 ml étert adunk hozzá. A csapadék formájában kivált hidrobromidot szűrjük, 2 órán át exszikkátorban foszfor-pentoxid és nátrium-hidroxid felett szárítjuk, majd 20 ml 90%-os vizes metanolban oldjuk, és OH-ciklusban lévő Zerolit FF ioncserélővel íonmentesítjük. A metanolos eluátumot bepároljuk. a maradékot metanol-benzol-eleggyel végzett azeotróp desztilláció segítségével megszárítjuk. így 495 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 259-260°C, [a]|0-67,l° /c = =0 3, metanol/. \ cím szerinti vegyület Rf értéke az S, jelű oldószereleggyel kifejlesztve 0,14, az S2 oldoszereleggyel futtatva 0,58. Elemzés: CHH22N4O3 /M = 258,3/ Számított: C 51,15; H 8,58; N 21,69%. Talált: C 50,82; H 8,63;N 21,37%. \z alanil-alanil-alanin-/etil-amid/ hidrobromid analitikai mintáját metanol és éter elegyéből átkristályosítottuk, op.: 284-289°C Elemzés: C, ,H22N406.HBr /M = 339,2/ Számított: C 38,95; H 6,83; N 16,52%. Talált: C 38,70; H 6,91; N 16,18%. /3-Karboxi-propionil/-alanil-alanil-alanin-/et 1-amid/ előállítása 260 mg alanil-alanil-alanin-/etil-amid/ 5ml dimetil-formamiddal és 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 300 mg borostyánkősavanhidridet adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kivált kristályos terméket kiszűrjük, tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk. A terméket 18 ml vízből átkristályosítva 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 285-287°C, [alf-61,8° /c = 0,3, 50%-os metanol/. Elemzés: C15H26N406 /M = 359,2/ Számított: C 50,16; H 7,30; N 15,60%. Talált: C 50,10; H 7,40; N 15,61 %. / 4-Karboxi-butiril/-alanil-alanil-alanin-/etil-amid/ előállítása E vegyületet a 3-karboxi-propionil-származékhoz hasonló módon, glutársavanhidriddel végzett acilezés útján állítjuk elő. A hozam 65%, op.: 278-280°C, [a]£°-85,0o /c == 0,3, 50%-os metanol/. Elemzés: C16H28N405 /M = 372,4/ Számított: C 51,60; H 7,58; N 15,04%. Talált: C 51,24; H 7,68; N 14,90%. 2. példa /Benzil-oxi-karbonil/-alanin-/fenil-etil-amid/ előállítása E vegyületet az 1. példában leírt etil-amidhoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 87%, op.: 125-126°C, [a]£°-2,7° /c = 0,3, dimetil-fornamid/. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
