193020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

12

«t/ 1,50 g 7- [2-/2-amino- ! ,3-tiazol-4-ii/-2- -szin- /2.2.2-trif luor-etil/-oxi-imino-acetamidôj -cefalosporánt 2,5 ml nátronlúg, 20 ml víz és 5 ml aceton elegyében oldunk, 2,90 g kâlium-rodanidot és 0,50 g piridínt adunk 5

hozzá, utána 60°C hőmérsékleten 3 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, s közben az oldat pH értékét állandóan 6,6-on tartjuk úgy, hogy cseppenként híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután a reak- 10 cióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, vákuumban körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk, majd szilikagélből készült oszlopon aceton és víz 3:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat 15

liofilizálva 0,18 g hozammal színtelen, amorf szilárd anyaghoz jutunk.

IR/KBr/: 1770, 1670, 1610 cm-1

'H-NMR /CF3COOD/:6 = 3,40 és 3,91 /2H,

AB<7, J = 18Hz S-CH^;

4,70 /2H, q, J = 9Hz /CH2-CF3/; 5,45 és

6,23 /2H, ABq, J =

= 16Hz, CH2 -N+/;

5,39 / 1H, d, J = 5Hz, laktám-H/; 6,05 /1H,

11

d, J = 5Hz, laktám-H/: 7,39 /1H, s, tiazol-H/; 8,01-9,14 /5H, m, piridínium-H/.

P/

1,50 g 7- [2-/2-amino-l,3-tiazol-4-il/-2- -szín- / 2,2,2-trifluor-etil/-oxi-imino-acetamidoj-cefalosporánsav, 3,6 g piridín és 40 ml diklór-metán keverékéhez hűtés közben

4,4 g trimetil-jód-szilánt adunk, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után 10 ml 2 n sósavoldattal hidrolizáljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml 1:1 arányú aceton-víz ^elegvben szuszpendáljuk. A kis mennyiségű oldatlan maradékot kiszűrjük, és a szűrletet szilikagélen aceton és víz 3:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva 20 0,38 g szilárd, amorf, színtelen anyagot kapunk, amely az «/-ban kapott termékkel minden sajátságában azonos.

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi /I/ képletéi 25 vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, és R2 és A jelentését a táblázatban megadjuk. E vegyiiletek amorf, szilárd termékek.

1. táblázat

(!’) általános képletű vegyületek

A példa

sorszáma R2 A 'H-NMR /CF3COOD/: ô ppm

2 CH2CF3

3 CH2CF3

4 CHF2

5 CH2CF2CF2H

4-Ciklopropil-piridínio

4- ( Amino-karbonil) - -piridínio

2,3-Ciklopenteno-piridínio

4-Ciklopropil-piridínio

1,30-1,90 (4H, m, ciklopropi 1-CH2) ;

2.30 (1H, m, ciklopropil-CH); 3,37 és 3,87 (2H, AB?, J=18Hz, S-CH2); 4,72 (2H, q, J=9Hz, CH2CF3); 5,27 és

6.05 (2H, AB</, J = 16 Hz, CH2N+); 5,41 (IFI, d, J=5Hz, laktám-H);

6.05 (1H, d, J=5Hz, laktám-H);

7.40 1H, s, tiazol-H) ; 7,66 (2H, d, J=7Hz, piridín-H); 3,70 (2H, d, J=7Hz, piridír-H);

3.40 és 3,87 (2H, AB</, J = 18Hz,

S-CH. ); 4,65 (2H, ABq, J=9Hz,

CH2CF3); 5,40 és 6,05 (2H, AB q,

J=16Hz, CH2N+ ); 5,45 Cl H, d,

J=5Hz, laktám-H) ; 6,01 ( 1H, d, J=5Hz, laktám-H); 7,45 (1H, s, tiazol-H);

8.30 (2H, d, J=6Hz, piridín-H); 9,50 (2H, d, J=6Hz, piridín-H);

2,20-2,80 (2H, m, ciklopentén-H) ;3,10- -3,80 (6H, m, 4-ciklopentén-H és

S-CH,); 5,20-6,20 (4H, m, CH2-N+

és 2 Íaktám-H) ; 6,70 (1H, t, J=72Hz, CHF2); 7,45 (1H, s, tiazol-H); 7,60- -8,70 -13H, m, piridín-H) ;

1,25-1,85 (4H,m,ciklopropil-CH2) ;2,30 Í1H, rn, ciklopropil-CH); 3,35 és 3,85 ( 2H, AB q, J = 18Hz, S-CH2); 4,78

7