193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
1 193010-indol-l-il )-fenil]-4-metil - I-píperazin-karboxamid-maleátot kapunk. Analízis: Számított (C20H24N4O-C4H4O4) : 63,70 6,24 12,38 Talált: 63,96 6,25 12,49 b/ 6-(4-Metil-I-piperazinil)-l ,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] benzodiazepin 21,1 g (0,0627 mól) a 7.a/ példában ismertetett módon előállított N-[2-(2,3-dihidro-fH-indol-il) -fenil] -4-metil-1-piperazin-ka rbpxamid-maleát és 500 ml foszfor-oxi-klorid elegyét nitrogéngáz-átmoszférában az elegy forráspontjáig melegitünk. A melegítés megkezdése után hamarosan oldat alakul ki, amit 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A foszfor-oxi-klorid feleslegét enyhe vákuum alkalmazásával, enyhe melegítéssel eltávolítjuk. A maradékot 60 ml vízmentes etanolban melegítés közben feloldjuk. Ezután lehűtjük és szilárd anyag kiválásáig kevertetjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal, dietil-éterrel és végül hexánnal mossuk, majd szárítjuk. 19,0 g anyagot kapunk, amit 200 ml kloroform és 100 ml víz elegyében megosztunk. 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal lúgos közeget bisztosítunk. A bázisos termék a szerves fázisban van, ezt elválasztjuk, kétszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázis bepárlása után 6,5 g olajos anyagot kapunk, amit melegítés közben 60 ml acetonban feloldunk. Az oldatot leszűrjük és nitrogéngáz-atmoszférában 20 ml térfogatra pároljuk be. Az oldatból 2,6 g kristályos szilárd anyag válik ki, aminek olvadáspontja:144—146°C.Ezt az anyagot 20 ml 2 n sósav-oldattal elkeverjük.A kapott oldatot leszűrjük, majd 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot kétszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás útán olajos anyagot kapunk, ami állás közben kristályosodni kezd. Gyorsan kismennyiségfl forró acetonban feloldjuk. Az acetonos oldatból 2,00 g (összhozam: 10%) 6- (4-metil-l-piperazinil) -1,2--dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] [1,4] benzodiazepin kristályosodik ki. Olvadáspontja: 149—I51°C. Analízis: C% H% Számított (C20H22N4): 75,44 6,96 Talált: 75,56 6,95 8. példa a/ N- [2-(5-Klór-2,3-dihidro-IH-indol-l-il)-fenií| -4-metil-l-piperazin-karboxamid-maleát 24,5 g (0,10 mól) 1-(2-amino-fenil)-5- -klór-indolin és 30,4 g (0,30 mól) trietil-amin 400 ml kloroformmal készült oldatához, állandó keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában 29,9 g (0,15 mól) 4-metil-l-piperazin-karbonil-klorid-hidrokloridot ada14 gólunk kis adagokban, körülbelül 5 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet 6 órán át vizsszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd további 15,2 g (0,15 mól) trietil-amint és 15,0 g (0,075 mól) piperazin-karbonil-klorid-hidrokloridot adunk hozzá. További 16 órán át folytatjuk a melegítést, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 400 ml vizet adunk hozzá és az így kapott elegyet 15 percen át erőteljesen kevertetjük. A rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A bepárlásí maradékot toluolban feloldjuk és 1,5 kg szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás módszerrel szétválasztjuk. Eluálószerként először toluolt, majd 25%-al növekvő mennyiségekben diklór-metánt tartalmazó toluolt, ezután 1%-al növekvő (összesen 4%-ig) mennyiségekben metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A tiszta frakciók egyesítése és bepárlása után 9,8 g (hozam: 26%) karbamidszármazékot kapunk. Ebből 7,42 g-t (0,020 mól) 50 ml dietil-éterben feloldunk és ehhez az oldathoz 2,32 g (0,020 mól) maleinsavat tartalmazó 150 ml dietil-étert adagolunk. Kristályos anyag válik ki, amelynek tömege 6,9 g (összhozam: 18%), olvadáspontja: 147—149°C (bomlik). Ezt az anyagot etanolból átkristályosítva 4,2 g N-[2-(5-klór-2,3-dihidro-IH-indol-l-il) -fenil] -4-meti 1 - 1-piperazin-karboxamid-maleátot kapunk. Olvadáspontja: 150—152°C. Analízis: C% H% N% Számított (C20H23ClN4O-C4H4O4): 59,20 5,59 11,51 Talált: 59,06 5,70 11,32 b / 6-(4-Metil-l-piperazinil)-4-klór-l,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3~2,l-j,k] [1,4] benzodiazepin Az-a/ részben ismertetett módon előállított N- [2- (5-klór-2,3-dihidro-IH-indol-I-il) - -fenil] -4-metil-l-piperazin-karboxamidot a 4.c/ példában ismertetett módon kezelünk. 6- (4- -Metil-l-piperazinil) -4-klór-1,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2, t-j,k] [1,4] benzo-diazepint kapunk. 9. példa a/ 2- (5-Bróm-indolin-l-il) -benzamid 9,85 g (50 mmól) 5-bróm-indolinból, 35 ml dimetil-szulfoxidból és 2,6 g nátrium-hidridből (1,1 ekvivalens, 50% olajban, hexánnal mosott) szuszpenziót készítünk, amit 30 percen át kevertetünk. A szuszpenzióhoz 7,9 kg (1,1 ekvivalens) o-fluor-banzamid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá, 12—13°C hőmérsékleten. A beadagolás után a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, majd 55°C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 300 ml diklór-metán és 250 ml víz elegyében megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 150 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat kétszer 100 ml 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
