193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására

193008

1

A 6. táblázatban feltüntetett karbonsav-etilészterekből az 5. referenciapélda szerint

állítjuk elő a 6. táblázatban ismertetett megfelelő a-keto-karbonsav-észter-származékokat.

6. táblázat

2

Referenciapélda száma

Kiindulási anyag-keto-észter-termék

27.

CHs'(CH2)7 COOC jH5

CH3(CHz)7C0C00C2Hs

28.

O

/ CH-CH.COOCpH^

o7

/ CHCH-C0C00C,Hr

O'

CH

CH-CH*CH2C00C2Hy

CH,

29.

CHCHjCHj C0C00C2 H5

CH^

CH3

30.

.CHj

<mX

CH2CHíC00CíHj/~\/ CH3

W\

— N CH2CH2C0C00CaHs

31. referenciapélda

S- (2-Nitro-4-trifluormetil-fenil) -N- (benzil-oxi-karbonil) -L-cisztein előállítása 67 ml 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 5,3 g 10. reíerenciapélda szerint előállított S-(2-Nitro-4-trifluormetil-fenil)-L-cisztein elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyhez jégfürdő hőmérsékleten 30 perc alatt egyidejűleg 2,7 ml benziloxikarbonil-kloridot és 19 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk.A kapott elegyet szobahőmérsékleten további 2,5 órán át keverjük, majd etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n hidrogén-klorid-oldattal gyengén megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk.A maradékot etil-éterből átkristályosítva 5,5 g címszerinti terméket kapunk, halványsárga kristályos formában.

Olvadáspont: 150-153° C. Elemanalíziseredmények a C,gH,5F3H206S öszszegképlet alapján:

számított: C%=48,65, H%=3,40, N%=6,30; talált: C% =48,68, H%=3,41, N%=6,27.

32. referencianélda

3(R)-Benziloxikarbonílamino-7-trifluormetil-2,3-dihidro-l ,5(5H) -benzotiazepin-4-on előállítása

50 ml ecetsav és 50 ml víz elegyéhez

4,3 g, 31. referenciapélda szerint előállított S- (2-nitro-4-trifiuor-metii-fenil) -N-benziloxikarbonil-L-ciszteint és 4 g cinkport adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük. 150 ml vizet és 150 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A vizes fázist 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes 10

magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 50 ml etil-éterben oldjuk, és hozzáadunk 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot.Halványsárga por formájában 3,4 g S-(2-amino-4 trifluormetil-íenil)-N-benziloxikarbonil-L-cisztein-hidrogénklorid válik ki az oldatból. 35 A fenti terméket 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk, és az oldathoz keverés közben, jégfürdő hőmérsékletén 10 perc alatt 0,78 g tretil-amin 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Ezután 5 perc 40 alatt 1,83 g dietil-foszforo-cianidát 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 5 ml N,N-dimetil-formamidban oldott 0,78 g trietil-amint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet jégfürdőn tartva 30 percen át, majd szo- 45 bahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk.Az olajos maradékot szilikagél- 50 lel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk az eluálást hexánból és etil-acetátból kialakított 4:1 — 2:1 arányú grádienssel végezzük.

1,3 g címszerinti terméket kapunk,színtelen kristályos formában.

55 Olvadáspont: 120-123° C.

la]B =-161° (metanolban). Elemanalíziseredmények a ClgH,5F3N203S őszszegképlet alapján:

számított: C%=54,54, H%=3,81, N%=7,07; 60 talált: C%=54,79, H%=3,90, N%=7,09.

33. referenciapélda

tere-Butil-3(R)-benziloxikarbonilamino-4--oxo-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-Í.5- g5 -benzotiazepin-5-acetáit előállítása

20 ml N,N-dimetil-formamid, 1,1 g,32. re-