192998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-vinil-2-pirrolidinonnak az 5-dimetil-amino-etil-származék N-oxidjának elbontásával történő előállítására
3 192998 4 A találmány tárgya új eljáráB az (I) képletű 5-vinil-2-pirrolidinon előállítására, oly módon, hogy a (II) képletű N-oxid-származékot megfelelő szerves oldószerben, legalább 100 °C hőmérsékleten, előnyösen bázis jelenlétében elbontjuk, majd a kapott (I) képletű vegyületet önmagában ismert módon elkülönítjük. Az (I) képletű vegyület intermedier a (III) képletű olefin-aminosav előállításánál, mely CNS-depresszáns és más farmakológiai aktivitással is rendelkezik. Ezt a vegyületet egyebek között a 3 960 927 és a 4 039 549 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Az (I) képletű 5-vinil-2-pirrolidinonnak (III) képletű vegyületté történő átalakítása önmagéban ismert módon, a laktám-vegyület hidrolízise útján valósítható meg. A (II) képletű kiindulási N-oxid a (IV) képletű dimetil-amin hidrogén-peroxiddal történő oxidációja útján állítható elő. A (IV) képletű dimetil-amint az (V) kópletű cianidnak dimetil-aminnal történő reakciójával állíthatjuk elő, hidrogénező katalizátor jelenlétében, ■ hidrogén atmoszférában. A reakció hőmérséklete körülbelül 40 ®C lehet és a hidrogéngáz nyomása 30 psi. Az (V) képletű cianid előállítását a J. Org. Chem. 45, 815-818 (1980) irodalmi hely imerteti. A tercier aminok N-oxidjának olefinekké és dialkil-hidroxil-aminokká történő bomlási reakcióját A. C. Cope és munkatársai a J. Am. Chem. Soc. 71, 3929 (1949) számában ismertetik. A publikáció szerint a bomlás 85-165 °C közötti hőmérsékleten történik. Általában az oldószer használatának nincs különösebb jelentősége, a reakció oldószer nélkül is végreahajtható a megfelelő készüléket használva [A. C. Cope éB munkatársai (J. Am. Chem. Soc. 79, 4720, (1957)1. A termikus bontást általában bázis jelenléte nélkül hajtják végre. Az ilyen típusú bomlási reakció magába foglal egy átmeneti állapotot, melyre „lényegében sík, kvázi öt tagú gyűrű” addukt a jellemző és a szakember számára nyilvánvaló, hogy ilyen reakciólépésnél a bázis használata kizárt, illetve Bzükségtelen, a fent ismertetett belső reakciómechanizmus miatt. A bázis lényegében verseng az N-oxid nukleofil részével az elektron deficiens szubsztrát részeként és valószínűleg változást okoz a reakció lefutásában. Meglepő módon azt találtuk, hogy a (II) képletű N-oxid származék bomlási reakciója, valamely alkalmas szerves oldószerben, bázis jelenlétében, magas kitermeléssel az (I) képletű olefint eredményezi és a kitermelés magasabb, mint az oldószer alkalmazása nélkül vagy bázis felhasználása nélkül végzett reakciónál. A felhasznált Bzerves oldószer általában valamely aprotikus oldószer, igy valamely viasz - azaz zsíralkoholok vagy polihidroxi-alkoholok természetes vagy szintetikus észtereiből előállított bármely elegy, beleértve a glikolokat és szilikonokat - vagy egy 100 “0 forráspontnál inugusubb forrásponté aromás oldószer. Ilyen oldószer például a dimetil-formamid, a xilol, a toluol és hasonló oldószerek. Előnyös oldószerek a dimetil-formamid és a xilol, különösen előnyös oldószer a xilol. A felhasznált bázis Bzerves vagy szervetlen bázis lehet. Szerves bázisok például a tercier-aminok, így a dimetil-piperazin, szervetlen bázisok például az alkáli-fém-hidroxidok vagy alkálifém-karbonátok, így a kálium- vagy nátriumhidroxid, a kálium-vagy nátrium-karbonát és hasonló vegyületek. Előnyös bázisok a szervetlen bázisok és különösen előnyös bázis a kálium-karbonát. A bázis mólaránya a (II) képletű N-oxidhoz viszonyítva 1:10 - 3:1. Az előnyös bázis/N-oxid mólarány 1:1 - 1:2. Az alkalmazott reakcióhőmérséklet általában 100 °C feletti érték, előnyösen 100 °C és 145 “C közötti érték, különösen előnyösen 110 "C - 130 “C. A reakciótermék tisztítása számos ismert tisztítási módszerrel valósítható meg. Az előnyösen alkalmazott tisztítási eljárás az (1) képletű nyerstermék savas mosásából és desztillác.iójóból áll. Azonban a találmány szerinti eljárással kapott (I) képletű vegyület általában elég tiszta ahhoz, hogy azt a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használjuk fel. A találmány szerinti eljárÓB további előnye, hogy az (1) képletű célterméket lényegében a (IV) képletű amin-szennyeződéstől mentesen kapjuk, mely szennyeződés a következő reakciólépésben reagálhat, vagy szükségessé teheti a (III) képletű végtermék további tisztitáeát. Számos esetben a találmány szerinti eljárás olyan terméket eredményez, melyben az amin szennyeződés lX-nól kisebb, általában 10%-nál nem magasabb, mig a különböző ismert eljárásokat alkalmazva az amin mennyisége 10X vagy annál magasabb érték. A találmány szerinti eljárást alkalmazva az (I) képletű vegyületet 85%-os kitermeléssel kapjuk. A találmány szerinti eljárás körülményei között az optikailag aktív vegyület nem racemizálódik, ezért a (II) képletű kiindulási, optikailag aktív N-oxidokból kapott (1) képletű olefin megtartja eredeti optikai konfigurációját. Az alábbi példák a szóban forgó eljárás részletesebb ismertetésére szolgálnak. I. példti 5-r2-(Dimetil-amino-etil)l-2-pirrolidinon előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
