192994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3-alkinil-oxi-2-hidroxi-propil) -piperazin-1-ilN-fenil-acetamid-származékok előállítására
3 192994 4 A találmány tárgya eljárás új amino-alkohol-származékok, és részletesebben (I) általános képlelű 4-(3-alkinU.-oxi-2-hidroxi-propil)-piperazin-l-il-N-fenil-acetamid-származékok, valamint savaddicióa sóik előállítására. A képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 széna tomoa alkijcsopor t, Rí és Rj külön-külön fenilcsoportot vagy 1-4 szénatomoa alkilcaoportot jelent, vagy a kettő együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-6 szénatomoa cikloaikilcsoportol jelent, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, R» jelentése 1-4 szénatomoa alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztítuélt fenilcsoport, és X jelentése hidrogén- vagy halogénatom. Az Ri-Ri szubBztituensek meghatározásában a ni—4 szénatomos alkücsoporl" egy egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot jelent, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder-butil-caoportot, előnyösen metilcsoporlot. Szerkezetileg hasonló CNS-depressziv, hipotenzív és antí-emetikus hatású vegyületeket ismertet a 3 951 979 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az „X" meghatározásában a halogénalom fluort, klórt, brómot vagy jódot jelent. Ha „X" halogént jelent, akkor az legelőnyösebben klór, előnyösen a 4-es helyzetben. A cikloalkilcsoport Rí és Rí meghatározásában előnyösen cikloalifás 5-, 6-tagú gyűrűt jelent, így ciklopenlil- és ciklohexil csoportot. A-C-Rj csoport b fenilcsoport bármelyik lehetséges helyzetéhez kapcsolódhat, előnyösen az acetsmid-csoport nitrogénjéhez képest orto-helyzetber^van. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyülelek és gyógyazerészetileg elfogadható savaddíciós sóik alkalmazása anginás állapot kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítása. A találmány tárgyát képező vegyületek a hasonló vegyületek előállítására használt, jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Például az 1. reakcióvázlaton feltüntetett eljárás alkalmazható. Ebben a »Hal" halogént, előnyösen klórt vagy brómot jelent, és az Rí, Ra, Rí, R*, Rí és az X jelentése a korábban megadott. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási (A) vegyületet, vagy annak egy sóját és (B) vegyületet lényegében ekvirooláris mennyiségben, egy Bzervea oldószerben, bázikus anyag jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten feloldjuk. A kívánt (I) általános képletű vegyületet szokásos eljárásokkal izoláljuk, mint például az oldószer bepárlásával, vagy éterrel történő extrakcióval és ezt követően gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakíthatjuk úgy, hogy a „szabad" bázist egy szerves, vagy szervetlen savval, mint például sósavval, ecetsavval, fumárBavval, maleinsawal, citromsavval reagáltatjuk. Az alkalmazható szerves oldószerre példák: etanol, diklór-roetán és diroetil-formamid. Az ebben a reakcióban alkalmazható bézikus anyagra példák: kálium-karbonát és trietil-amin. Az (A) kiindulási anyag előállításéval kapcsolatban elsősorban a 72/12,893. számú francia szabadalmi leírásra hivatkozhatunk. A (B) kiindulási anyagot, például, klór-acetil-klorid és egy szubsztituélt, vagy szubaztituálatlan amino-acetofenon vagy amino-benzofenon trietil-amin jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A fenti eljárás egy változata szerint, a találmány szerinti vegyűleteket a 2. reakcióvézlBtnak megfelelően is előállíthatjuk. Azután az Így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A (C) kiindulási vegyületet a 3. reakcióvázlaton feltüntetett reakcióval állíthatjuk elő. (C) és (D) vegyület reakcióját előnyösen egy vízmentes szerves oldószer, mint például abszolút etanol jelenlétében hajtjuk végre. A (t>) éltalános képletű epoxid előállításéval kapcsolatban a 72/12893. számú francia szabadalmi leírásra hivatkozunk. A találmány szerinti vegyületek antiangináa hatásét a vegyületek haemodynamikus hatásainak érzéstelenített kutyán történő vizsgálataival bizonyítottuk, az alábbiakban összefoglalt módszer szerint. A kutyát chloroaloee-zal érzéstelenítettük (100 mg-kg'1 intravénásán adva) és mértük:- a pulzusszámot, BECKMAN<*) cardiotachymeterhez (D II ég) kapcsolt szubkután ECG elektródok segítségével,- a koronáriáa artériás áramlást egy STATHAMW elektromágneses áramlásmérővel,- az antitachycardiás hatást, a vegyületeknek az isoprénaline pozitív chronotrop hatáséra kifejtett gátló hatását mérve. A különböző paramétereket egy BECKMAN<B> dynograph segítségével folyamatosan regisztráltuk és ugyanakkor mértük a hatás időtartamét. A találmány szerinti vegyűleteket 5 mg-kg'1 dózisban intravénásán adtuk be. A mért eredményeket, a változások százalékéban kifejezve, az 1. táblázatban összegeztük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
