192992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetrikus 1,4-dihidro-piridin-dikarbonsav-észterek előállítására
3 192992 4 A találmány tárgya új eljárás ismert aszimmetrikus 1,4-dihidro-piridin-dikarbonsavészterek előállítására. Ezen vegyületek előállítására több eljárás vált ismertté. így pl. a 2 117 573 sz. N5ZK-beli közzétételi irat egy egylépés előállítási eljárást ír le az aszimmetrikus dihidropiridinek előállítására aldehidek ketonkarbonsavakkal és amino-karbonsavészterekkel történő reagáltatáséval. Egy kétlépéseljárás hátrányai abban rejlenek, hogy az aldehidekből és a ketokarbonBavészterekból előállítható ilidén-fl-ketokarbonBavészterek igen nehézkesen és gyakran csak rossz termeléssel izolálhatok tiszta formában. Azt találtuk azonban, hogyha a dihidropiridineket egylépésben állítjuk elő, akkor szennyeződések jönnek létre, melyek tisztítási eljárással csak igen nehezen távolíthatók el. Tekintettel az aszimmetrikus 1,4-dihidropiridinek gyógyászati felhasználására, továbbra is fennáll az igény, hogy ezeket a vegyűleteket nagy tisztaságban állítsuk elő. így például a 4-(2’-nitro-fenil)-2,6-dimetil-3,5-dikarbetoxi-l,4-dihidro-piridinnek a 3 485 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti előállításánál hét mellékterméket lehetett kimutatni vékonyrélegkromatográfiásan. A találmány tehát aszimmetrikus 1,4-dihidro-piridinek előállítására vonatkozik, melyeknek (I) általános képletben R jelentése fenil-csoport, amely adott esetben egyszer vagy kétszer nitro-csoporttal és/vagy klóratommal szubsztiluált, Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált éB R2 jelentése egy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Rí és Rj jelentése nem azonos. Az (I) általános képletű vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű, vagy (III) általános képletű ilidén vegyületet (IV) vagy (V) általános képletű enaminvegyülettel reagáltatunk. A (II) vagy (III) általános képletű ilidén vegyületet pedig egy (VI) vagy (VII) általános képletű ketokarbonsav-észter RCHO általános képletű aldehiddel oldószerben katalitikus mennyiségű piperidin-acetát jelenlétében -10-100 ®C-on történő reagáltatásával állítjuk elő [Ketonok és etán-ecelsavészterek kondenzációs reakciójában aminok és acetátjaik katalizátorként való alkalmazását A.C.Cope tanulmányozta (Q.Am. Chem.Soc-.59. 2327-30 /1937/)1. Oldószerként előnyösen alifás alkoholokat, például metanolt, etanolt és/vagy izopropanolt alkalmazunk. A reakció hőmérséklete előnyösen 20-60 °C. A katalizátort előnyösen 0,01-0,7 mól különösen előnyösen 0,02-0,2 mól különösen 0,04-0,2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ilidénvegyületre vonatkoztatva. 1 mól (IV) képletű ketokarbonsavra előnyösen 1-2, különösen 1 mól aldehidet alkalmazunk. A (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése a következő: R jelentése 2- vagy 3-nilro-fenil-csoport, 2- vagy 3-klór-fenil-csoport, vagy 2,3- -diklór-fenil-csoport, Rí jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil~, izobutil- vagy propoxi-etil-csoport, Rí jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil-csoport. A (II) vagy (III) általános képletű ili— dénvegyületek és a (IV) általános képletű enamínvegyület reakciója -10-130 ®C, előnyösen 50-100 ®C között megy végbe. 1 mól ilidénvegyületre előnyösen 1- -1,5 mól, különösen előnyösen 1-1,3, még előnyösebben 1-1,2 mól emiminvegyületet használunk. A találmány szerinti eljárás egy különös kivitelezési módja szerint a kristályos ilidénvegyület a reakcióedényben marad és közvetlenül reagáltatható az enaminvegyülettel. Kifejezetten meglepőnek tekinthető, hogy a találmány szerinti eljárással az ili— dén-3-ketokarbonsavészler a fent megadott katalizátor jelenlétében igen nagy tisztaságban kiváló termeléssel állítható elő és könynyen izolálható. Továbbá meglepőnek kell tekinteni, hogy a leírt módon az 1,4-dihidro-piridin-vegyüle'.ek ilyen nagy tisztaságban keletkeznek és izolálhatok. További tisztítási eljárás nélkül mellék termékmenlesek. A találmány szerinti eljárás számos előnyt mutat, így a termelés jobb, mint az ;smert eljárásokkal elérhető termelés és az Zoláit terméket tovább nem kell tisztítani. A találmány további részleteit a következő példák mutatják: 1. példa a) Ilidén-karbonsavészter Keverés közben szobahőmérsékleten 325 ml izopropanolhoz a következő sorrendben 80 g (0,5 mól) acetecetsav-2-metoxi-etilásztert, 75,5 g (0,5 mól) 3-nitro-benzaldehidet, 1,8 g (0,03 mól) jégecelet és 2,5 g (0,03 mól) piperidinl adunk. Az elegyet 40 ®C-ra melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten hagyjuk. Ezután lehűtjük 20 ®C-ra és 16 óra hosszat keverjük. Az elegyet 0 ®C-ra hűljük és ezen a nőmé rsékle len még egy óról keverjük. A fennmaradó oldatot leszivatjuk, a kristályos terméket 166 ml jéghideg izopropanollal mossuk. A keletkezett 2--(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-2-metoxi-etilésztert ugyanabban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
