192990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-imidazolt tartalmazó új injekciós készítmények előállítására
4 192990 5 penziókban lévő metronidazol részecskék növekedésének megakadályozásában. Ennek megfelelően, ha olyan, a találmány szerinti vizes metronidazol injekciós szuszpenzió előállítására van szükség, mely néhány naptól egy hónapig terjedő ideig eltartható anélkül, hogy a metronidazol részecskék nagysága elfogadhatatlan mértékben megnövekedne, ezt elérhetjük hatékony mennyiségű hidroxl-propil-metil-cellulóznak - még előnyösebben 2 t/tfSK-os, 20 °C-on 2-8-10-3 Pa-s viszkozitású vizes hidroxi-propil-metil-cellulóz oldatnak - a szuszpenzióhoz történő hozzáadásával. Ilyen például a kereskedelmi forgalomban .Pharmacoat' 606 márkanéven szereplő termék. A hidroxi-propil-metil-cellulóz szuszpendáló szerként is hat, a metronidazol részecskéket oldatban tartja, és megkönnyíti a szuszpenzióból kiváló metronidazol részecskék újraszuszpendálódását. Amennyiben azonban a vizes injekciós metronidazol szuszpenziót a készítés után azonnal vagy igen hamar kívánjuk beadni - azaz mielőtt a metronidazol részecskék megnövekedhetnének -, másfajta szuszpendáló szereket alkalmazhatunk, melyek nem gátolják a metronidazol részecskék növekedését. Ilyenek például a ricinusolaj és a hidrogénezett ricinusolaj etoxilezett termékei, köztük azok, amelyek a kereskedelemben .Cremophor" RH410, EL, RH60 és RH40, .Arlatone" 285 és 164 márkanéven vannak forgalomban, továbbá a különböző mértékben etoxilezett poli-propilén-oxid, beleértve a kereskedelmben .Pluronic" L62, F68 és 108 márkanéven forgalmazott termékeket, a szorbitán zsírsav etoxilátok, köztük a kereskedelmi forgalomban .Tween" védjeggyel szereplő termékek, a poli-vinil-pirrolidonok, a lecltin, a nátrium-karboxl-metil-cellulózok és a Carbomer BP, mely allil-szaccharózzal keresztkötést alkotó, szintetikus, nagy molekulasúlyú akrilsav polimer, és 56-6835 karboxi-csoportot tartalmaz. Azt is figyelembe kell venni, hogy mivel a metronidazol részecskék vizes szuszpenzióit injekció formájában kívánjuk alkalmazni, azokat steril anyagokból kell készíteni, vagy előállítás után sterilizálni és steril körülmények között tárolni, vagy pedig a mikrobás szennyeződés meggátlása érdekében tartósítószereket kell hozzájuk adni. Ha a vizes injekciós metronidazol szuszpenziót többszörös dózist tartalmazó tartályban tároljuk, melyből az egyetlen adaghoz szükséges szuszpenzió mennyiséget néhány naptól egy hónapig terjedő időszakon belül bármikor ki vehetjük, ahogy és amikor szükséges, tartósítószert kell alkalmazni. A tartósítószernek a részecske-nagyság szabályozó és/vagy szuszpendáló szerrel (szerekkel) kompatibilisnek kell lennie. A benzil-alkohol kompatibilis a hidroxi-propil-metil-celluiózzal, és előnyös tartósítószernek bizonyult. Ha hidroxi-propil-metil-cellulóz helyett más, a fentiekben felsorolt szuszpendáló szereket alkalmazunk, akkor más tartósítószereket - például krezolt vagy orto-krezolt - használhatunk. Szükség esetén hagyományos szereket, például nátrium-kloridot tehetünk a találmány szerinti vizes injekciós szuszpenciókba, hogy azokat a testnedvekkel izotoniássá tegyük, továbbá szükség esetén - a szuszpenzió alapvetően semlegessé tétele érdekében - gyógyszerészeti leg elfogadható savakat és bázisokat - például foszfát-puffereket - is alkalmazhatunk. A fentiek értelmében a találmány szerinti eljárás steril, alapvetően semleges, vizes injekciós szuszpenziókat szolgáltat, melyek maximálisan 80 t/tf3í-nyi metronidazolt tartalmaznak. A metronidazol részecskék átlagos maximális kiterjedése 15-30 pm, és 10 tss-nál kevesebb 10 um-os vagy annál kisebb maximális kiterjedésű részecskét, továbbá 10 t*-nál kevesebb 80 pm-es - előnyösen 60 jum-es - vagy annál nagyobb maximális kiterjedésű részecskét tartalmaznak, ezen kívül - tetszés szerint - hatékony mennyiségű részecskenagyság szabályozót - előnyösen hidroxi-propil-metil-cellulózt - vagy valamilyen szuszpendáló szert, és - tetszés szerint - egy vagy több olyan anyagot - például nátrium-kloridot -, mely a vizes szuszpenziót a testnedvekkel izotoniássá teszi, továbbá - tetszés szerint - gyógyszerészetileg elfogadható savakat vagy bázisokat - például foszfát-puffereket -, a szuszpenzió alapvetően semlegessé tétele érdekében, végül - tetszés szerint - egy vagy több tartósítószert. A találmány egyik előnyös megoldása steril, alapvetően semleges, vizes injekciós szuszpenziókat szolgáltat, melyek a testnedvekkel izotoniásak, és 1-80 t/tf* - előnyösen 1-60 t/tf% - metronidazolt tartalmaznak. A metronidazol részecskék átlagos maximális mérete 15-30 jum, és 10 t*-nál kevesebb 10 jum-es vagy annál kisebb maximális méretű részecskét, továbbá 10 t3S-nál kevesebb 80 jum-es - előnyösen 60 jum-es vagy annál nagyobb maximális méretű részecskét tartalmaznak, továbbá 0,4-5,0 t36 hidroxi-propil-metil-cellulózt - még előnyösebben 2 t*-os, 20 °C-on 2-8-10~3 Pa-s viszkozitású, vizes hidroxi-propil-metil-cellulóz oldatot -, 0,5-1,5 térfogat* (térfogat/térfogat) benzil-alkoholt és kívánt esetben egy vagy több olyan szert- például nátrium-kloridot -, mely a vizes szuszpenziót a testnedvekkel izotoniássá teszi, továbbá - kívánt esetben - gyógyszerészetileg elfogadható savakat vagy bázisokat- például foszfát puffereket -, a szuszpenzió alapvetően semlegessé tétele érdekében. A találmány szerinti steril, alapvetően semleges, vizes injekciós szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a fentiekben ismertetett részecskenagyságú, por formájú, steril metronidazol megfelelő mennyiségét összekeverjük - szükség esetén összerázzuk - a fent 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
