192990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-imidazolt tartalmazó új injekciós készítmények előállítására
2 192990 3 A találmány tárgya 1-(2-hidroxi-etil)~2- -metil-5-nitro-imidazol tartalmú, folyékony injekciós készítmények előállítása. Az 1-(2-hldroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol - a továbbiakban metronidazol - jói Ismert szer amoebás és trichomonas fertőzések, valamint anaerob baktériumok által okozott fertőzések leküzdésében. Ahhoz, hogy parenterálls adagolással hatékony metronidazol szöveti szinteket érjünk el megfelelően hosszú ideig, például nyolc órán keresztül, a metronidazolt gyakran kell adni, viszonylag nagy mennyiségben, például maximálisan 500 mg-os adagban. A metronidazol vízben alig oldódik, oldékonysága körülbelül 0,8 t/tf* (tömeg/térfogat) szobahőmérsékleten, ami azt jelenti, hogy 500 mg-os dózis eléréséhez 100 ml 0,5 t/tfSÉ-os oldat beadása szükséges, ez pedig az oldat intravénás infúzióját kívánja meg, mivel a szóban forgó térfogat sokkal nagyobb annál, semhogy intramuscularis vagy subcutan injekció formájában beadható lenne. Ez meglehetősen kényelmetlen, éppen ezért nagy az igény - elsősorban állatgyógyászati célra alkalmas - koncentráltabb, metronidazolt tartalmazó injekciós készítmények, pontosabban olyan készítmény iránt, mely például 1500 mg-os metronidazol adag alkalmazását tenné lehetővé. Ez a dózis maximálisan 24 óra hosszat hatékony marad, és egyetlen, viszonylag kis térfogatú - például 3-5 ml-es - injekcióban beadható. Sokkal töményebb - például 50 t/tf*~os vagy koncentráltabb - metronidazol-tartalmú vizes oldatok készíthetők, ha nem magát a metronidazolt, hanem sóit használjuk fel, melyek - például a kálium-metronidazol-foszfát - igen jól oldódnak vízben. Az ilyen tömény oldatok azonban hypertonlásak, ami azt jelenti, hogy ozmotikus nyomásuk nagy a testnedvekéhez képest, és ezért az injekció fájdalmat és helyi intoleranciát okoz. Nagymennyiségű - például több, mint 20 t/tf%-nyi - szilárd anyagot tartalmazó, megfelelő Injekciós szuszpenziók előállítása gyakran okoz nehézségeket, nem tárolhatók elég hosszú ideig, és sokszor váltanak ki fájdalmat és helyi intoleranciát az injekció helyén. Általánosan ajánlott szempont továbbá, hogy az injekcióhoz használt szilárd anyagok igen finom részecskékből álljanak, átlagosan maximális méretük jellemzően 10 ,um vagy kisebb, előnyösen 5 /um-nél Is kisebb legyen. Az is jól ismert tény, hogy általában az injekciós célra használt finom részecskék szuszpenzióihoz nedvesítő és szuszpendáló szereket kell hozzáadni, hogy kellő mobilitásé szuszpenzió keletkezzék, és amennyiben a részecskék kiválnak a folyékony közegből, reszuszpendál hatók legyenek, továbbá a szükséges adag a tartályból a hypodermlás fecskendőbe egyszerűen és pontosan kiszívható és a szervezetbe injektálható legyen. Azok a kísérletek, melyek koncentrált - például maximálisan 50 t/tfSK-os - vizes szuszpenziók előállítására Irányultak finom metronidazol részecskék - például 10 /um-es vagy méginkább 5 nm-es vagy kisebb átlagos maximális méretű részecskék - felhasználásával, sikertelennek bizonyultak, mivel e szuszpenziók viszkozitása elfogadhatatlanul magas volt, ami megnehezítette felszívásukat és kinyomásukat a hypodermiás fecskendőből, még az Injekciós szuszpenziókban általában alkalmazott nedvesítő és szuszpendáló szerek használata esetén is. Azt tapasztaltuk, hogy maximálisan 80 t/tf* metronidazolt tartalmazó, megfelelő vizes szuszpenziók állíthatók elő 10 jum-nál nagyobb átlagos maximális kiterjedésű metronidazol részecskék felhasználásával, amikor a fent említett részecskék átlagos maximális kiterjedése 15-30 (um-es és 10íS-nál kisebb mennyiségben tartalmaznak 10 ^m-es vagy annál kisebb átlagos maximális kiterjedésű, továbbá 80 /um-es - előnyösen 60 ^m-es - vagy annál nagyobb maximális kiterjedésű részecskéket. A részecskék tSí-nyi mennyiségét lézerfény-szóródásos módszerrel állapítottuk meg. Az ilyen vizes injekciós metronidazol szuszpenziók nem okoznak fájdalmat és/vagy helyi intoleranciát Intramuscularis injekcióként történő alkalmazáskor, és a metronidazolnak az injekció helyéről a testszövetekbe történő bejutási aránya olyan, hogy a testszövetekben a kívánt metronidazol szint napi egyetlen injekcióval fenntartható. Az Is jól ismert tény, hogy a szilárd anyagok részecskéinek nagysága telített oldataik jelenlétében az Ostwald-féle .érési" vagy oldat-újrakristályosodási folyamat révén növekszik, miáltal a nagyobb részecskék a kisebbek rovására növekednek. Azt tapasztaltuk, hogy ez történik koncentrált metronidazol szuszpenziókkal is vízben, néhány - például öt - nap múlva. A szuszpenzióban lévő metronidazol részecskék ezen méretnövekedése nemkívánatos, mivel a túlzott növekedés nagy kristályokat hozhat létre, melyek elzárják a hypodermiás tűt, vagy gátolják a vizes szuszpenziónak a tűn keresztül történő áramlását, és gátolják a metranidazol részecskék újraszuszpendálódását a szuszpenziós közegben, miáltal a szuszpenzió adott térfogata nem tartalmazza az elvárt metronidazol mennyiséget. Sok részecskenagyság szabályozó szert ismerünk, azaz olyan szereket, melyek gátolják vagy kontrollálják a szilárd részecskék növekedését telített oldatukban. Ilyen szerek például a Tween-ek, a poli-vinilplrrolidonok, a lecltin, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a hidroxl-propil-metil-cellulóz és ezen szabályozó szerek keverékei. E különböző részecskék-nagyság szabályozó szerek közül a hidroxl-propil-metll-cellulóz - előnyösen 0,4-5,0 t/tfx-os koncentrációban - hatékonynak bizonyult a találmány szerinti vizes metronidazol szusz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
