192984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
3 192984 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű cefem-vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése (a) általános képletü tiazolilcsoport, amelyben R5 jelentése hidrogénulom vagy halogénatom, B jelentése aminocsoport, amely adott esetben fenil-acelilcsoporttal, tritilcsoporttal vagy alkilrészében 1-4 szénatomos karboxil-alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy 5-amino-l,2,4-tiadiazolilcsoport, Rl jelentése hidrogénatom, R2 ' jelenétse 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituálva lehet, A jelentése (d) képletű kinoliniumcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, (e) képletű izokinoliniumcsoport, fenantridiniumcsoport vagy (f) képletű piridiniumcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensek egyikével szubsztituálva lehet: 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben kálium-szulfonilcsoporttal szubsztituálva lehet, ortohelyzetben kapcsolódó 4-8 szénatomos karbociklusos gyűrű, amely adott esetben kettőskötést és ezzel egyidejűleg egy gyűrű- szénatomja helyett oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, amely utóbbi esetben a piridiniumcsoport további 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, fenilcsoport vagy amino-karboxilcsoport, és az -OR1 csoport szín-pozictóban áll. Az A jelentésben említett 4-8 szénatomos karbociklusra példaként említhető a ciklopenteno- vagy ciklohexenogyűrű. Ha ez a kondenzált gyűrű kettőskötést és heteroatomként oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, példaként megnevezhető a furo- vagy a tienogyűrű. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R jelentése egy (g) vagy (h) általános képletű csoport, melyekben B jelentése -NHj, CeHsCHjCONH(CsHs)jCNH-, Rl jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, előnyösen metil vagy etilcsoport, A jelentése egy kinoliniumcsoport, mely metil-, etil-, propil-, izopropil-, előnyösen metilcsoporttal szubsztituálva lehet, izokinoliniumcsoport vagy egy piridiniumcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituonsek egyikével szubsztituálva lehet: metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil—, szek-butil-, terc-butilcsoport, halogénatom, különösen 3-fluor-, 3-klór-, 3- -bróm- vagy 3-jódatom, fenilcsoport. Abban az esetben, ha A egy piridiniumcsoportot jelent, amely ortohelyzetben kapcsolódó 4-8 szénatomos karbociklussal szubsztituálva van, ahol az utóbbi gyűrű heteroatomként oxigén- vagy kénatomot és kettőskötést tartaimuzhaL, úgy különösen előnyösek a következő kondenzált gyűrűrendszerek: ciklobuteno-, ciklopenteno-, ciklohexeno-, furo(2,3-b)piridin-, furo(3,2-b)piridin-, furo(2,3-c)piridin-, furo(3,2-c)piridin-, tieno(2,3-b)piridin-, tieno(3,2-b)piridin-, tieno(2,3-c)piridin-, tieno(3,2-o)piridin-, tieno(3,4-b)piridin- vagy tieno(3,4-c)piridingyűrű. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a képletben R, R* és R1 jelentése a fenti, R7 egy olyan csoportot jelent, amely az A csoport jelentésébe eső bázissal kicserélhető, egy ilyen bázissal reagáltatunk alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilán, előnyösen trimetil- vagy trietil-jód-szilán jelenlétében, és a) az esetleg jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, és b) kívánt esetben a kapott terméket fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alukitjuk. A találmány szerinti eljárás során különösen előnyös a trimetil-jód-szilán alkalmazása. Az R7 csoport jelentése előnyösen rövid szénláncú, előnyösen 1-4 szénatomos, alifás karbonsavak aciloxicsoportja, például acetoxivagy propioniloxi-, különösen acetoxicsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, például klór-acetoxi- vagy acetil-acetoxicsoport. Az R7 csoport jelenthet más csoportokat is, például karbamoiloxicsoportot. A kiindulási anyagként használt vegyületek az irodalomból ismertek, vagy irodalomban ismert eljárásokkal elóállithutók (lásd a 2 716 707 és 3 118 732 DE közrebocsátási iratokat, vagy a P 3 207 840, P 3 247 613 és P 3 247 614 DE szabadalmi bejelentések). Az EP 64 740 szabadalmi leírásból és a P 3 207 840.4 DE szabadalmi bejelentésből ismert, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R egy 2-amino-tiazol-4-ilcsoportot jelent, és ezek fiziológiailag elfogadható sói kitűnő antibakteriális hatással rendelkeznek mind Gram-pozitív, mind Gram-negativ bakteriális csirák ellen. Ezek a vegyületek előállíthatok például a (II) általános képletű vegyületekből a megfelelő a bázissal végzett közvetlen átalakítással, vízben vagy vizes elegyben. Ismert az irodalomból (EP 60 144) az is, hogy 3-jód-metil-cefalosporinszármazékok, melyek megfelelnek az A helyén jódatomot tartalmazó (I) általános képletnek, piridinbázissal a megfelelő piridiniuin-vegyületté alakithatók. Az ilyen jód-alkil-vegyületek általában észterekből, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
