192977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1, 2-difenil-etilén-diamin)-platina(II)-komplex-származékok előállítására
13 192977 14 A gyógyszerkészítmények előállításánál ismert és szokásosan használt oldásközvetítök, illetve eniulgeátorok alkalmazhatók. 01- dásközvetitóként, illetve emulgeátorként például a következők jönnek számításba: poli(vinil-pirrolodin), szorbitán-zsirsav-észterek, így pl. a szorbitán-trioleát, lecitin, arabmézga, tragant, polioxietilezett szorbitán-monooleát, polioxietilezett zsírok, polioxietilezett oleotrigliceridek, linolozott oleotrigliceridek, polietilén-oxidnak zsíralkoholokkal, alkil-fenolokkal vagy zsírsavakkal készült kondenzációs termékei vagy az l-metil-3-(2-hidroxi-etil)-imidazolidon-(2). A .polioxietilezett* kifejezés a fentiekben azt ^jelenti, hogy az említett anyagok olyan polioxietilén-láncot tartalmaznak, amelyeknek polimerizációfoka általában 2 és 40, különösen pedig 10 és 20 között van. Az ilyen polioxietilezett termékek például úgy állíthatók elő, hogy hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületet, így például monovagy digliceridet, vagy pedig telítetlen vegyületeket, pl. olajsav maradékát tartalmazó vegyületet etilén-oxiddal (például 1 mól gliceridra számítva 40 mól etilén-oxiddal) reagáítatunk. Az oleotrigliceridekre példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a ricinusolajat, a szezámolajat, a gyapotmagolajat és a kukoricaolajat említjük meg (lásd még: dr. H.P. Fiedler, .Lexikon der Hilfsstorfe für Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, 1971, 191-195. oldal). A készítményekhez az említetteken túlmenően még konzerválószereket, stabilizátorokat, pufferanyagokat, így pl. kalcium-hidrogén-foszfátot, kolloid alumínium-hidroxidot, ízjavitó anyagokat, antioxidánsokat és komplexképzőket, pl. etilén-diamino-tetraecetsavat és hasonlókat is adhatunk. A pH-t adott esetben - a hatóanyag-molekula stabilizálása céljából - fiziológiailag elviselhető savval vagy pufferrel kb. 3 és 7. közötti értékre állítjuk be. Általában előnyösen a semlegestől a gyengén savasig (pH=5) terjedő pH-érték-tartomány. Antioxidánsként például nátrium-diszulfitot, aszkorbinsavat, a galluszsav alkil-észtereit, butil-hidroxi-anizolt, .nordihidroguajaretsavat és tokoferolt használunk, vagy a tokoferol valamilyen szinergetikus tulajdonságú anyaggal (nehézfémeket komplexképződéssel megkötni képes anyagokkal, pl. leticinnel, aszkorbonsavval, foszforsavval) alkotott kombinációja is alkalmazható. A szinergetikus anyagok hozzáadása jelentős mértékben fokozza a tokoferol antioxidáns hatását. Konzerválószerként például a szorbinsav, a p-hidroxi-benzoesav észterei, igy pl. a rövidszénlncú alkilészterei, a benzoesav, a nátrium-benzoát, a triklór-izobutil-alkohol, a fenol, a krezol, a benzetónium-klorid és a formalinszármazékok jönnek számításba. A találmány szerinti vegyületekböl a gyógyszerkészítményeket és galénuszi készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. így például a hatóanyago(ka)t és a segédilletve a hordozóanyagokat keveréssel vagy homogenizálással - például a szokásos keverőberendezésekkel - alaposan összekeverjük, ennek során általában 20 és 80 °C, előnyösen 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben pedig szobahőmérsékleten dolgozunk. Egyebekben utalunk a Sucker, Fuchs, Speiser: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978 című alapvető munkára. A hatóanyagok, illetve a gyógyszerkészítmények alkalmazhatók a bőrön vagy a nyálkahártyán, vagy pedig bensóleg, például orálisan, enterálisan, pulmonálisan, rektálisan, nazálisán, vaginálisan, perlingválisan, intravénásán, intraartériálisan, intrakardiálisan, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intrakután vagy szubkután. A parenterális készítmények elsősorban steril, illetve sterilezett termékek. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti komponensek vagy komponenseknek általában 100-200 mg, előnyösen 150 mg mennyiségét tartalmazzák. Az adagolás illetve felhasználás például tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, szórható porok, aeroszolok vagy folyadékok alakjában történhet. Folyadékokként például olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók alkalmazhatók. Előnyös alkalmazási formát képeznek a tabletták, amelyek 100 és 200 mg közötti mennyiségű, illetve az oldatok, amelyek 0,02-0,04% aktív anyagot tartalmaznak. Alkalmazhatók továbbá például szárazampullák is, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületet tartalmazzák; az ilyen szárazampullák tartalmát használat előtt például fiziológiás konyhasó-oldatban vagy fiziológiás konyhasó-oldatnak például dimetil-szulfoxiddal alkotott keverékeiben oldják fel. 1. példa (+)-Diklovo-[ l,2-bisz(4-hidroxi-feniI)-elilén-diamin J-platina(II) 830 mg (2 mmól) kálium-tetrakloro-platinát 6 ml vízzel alkotott oldatához 2 mmól (+)-l,2-bisz(4-hidroxi-fenil)-etilén-diamin-dihidrobromid 4 mi vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, ennek során csapadék képződik. A reakcióelegyet fény kizárásával szobahőmérsékleten keverjük és 1-2 órás időközökben semlegesítjük. 9-10 óra múlva leszívatjuk, vízzel klorid-mentesre mossuk és szárítjuk. Az anyalúgot tovább keverjük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 8
