192964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiatriazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 192964 8 vegyülettel végzett kondenzálási reakcióban és Így is (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy először a megfelelő (XVI) általános képletü 1,1-dioxiddá oxidáljuk, oxidálószer, pl. persav, pl. m-klór-perbenzoesav, hidrogénperoxid, alkil-hidrogénperoxid, pl. t-butil-hidroperoxid vagy permanganát, pl. nátrium-permanganát segítségével. A (XVII) általános képletü szulfonil-diizocianátot (XVIII) általános képletü primer aminnal - ahol R3a jelentése a fenti - reagáltatjuk a 2 337 867 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint és így a (XIX) általános képletü tiatriazint kapjuk. Ezt a vegyületet (XX) képletü tiatriazinná alakítjuk, ahol a 3- és 5- helyzetben LA és L2 kilépő csoport van, azaz olyan (IV) általános képletü vegyületté, ahol p = 2. Ezt a reakciót többféle módszerrel végezhetjük, pl. úgy, hogy foszfor-pentakloriddal vagy foszgén és dimetil-formamid elegyével reagáltatjuk oldószerben, pl. foszforoxi-kloridban, széntetrakloridban vagy etilén-dikloridban és így olyan vegyületet kapunk, ahol L1 és L2 = klór, vagy foszfor-pentaszulfiddal vagy p-metoxi-fenil-tionofoszfin-szulfid-dimerrel reagáltatjuk, majd alkilezzük és így olyan vegyületet kapunk, ahol L1 = L2 = alkil-tio-csoport. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (IV) általános képletü tiatriazín-íntermediert (II) általános képletü tiatriazin-intermedierré alakíthatjuk, pl. úgy, hogy az 5-reakcióvázlat szerint NHR5R6 általános képletü primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk. A (II) általános képletü tiatriazinok közül néhányat a 4. reakcióvézlat szerint állíthatunk elő. A 4. reakcióvázlatban R3*, R4 és L1 jelentése a fenti, R12 jelentése alkilcsoport, pl. legfeljebb 4 szénatomos, különösen metilcsoport, vagy arilcsoport, különösen fenilcsoport, vagy aralkilcsoport, különösen benzilcsoport. A (XXVI) képletben a két R12 csoport azonos vagy különböző. A (XXI) képletü vegyületnél R12 pl. metilcsoport és a (XXVI) képletü vegyületben pl. az egyik R12 csoport metil- a másik fenilcsoport vagy mindkettő metilcsoport vagy mindkettő fenilcsoport. A (XXVII) általános képletü acilamino-Bzulfonil-kloridok ismertek, lásd pl. a 931 225 sz. és a 931 467 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást. A (XXVI) általános képletü ditio-iminokarbonátok is ismertek, lásd pl. Z. Chem. 8, 459-460. (1968). Az ismert fogalom itt azt jelenti, hogy az irodalomban leirt. A (XXI) képletü N-szubsztituált izotiokarbamidot (XXVII) képletü acilamido-szulfonil-kloriddal reagáltathatjuk bázis, pl. trietil-amin vagy diizopropil-etilamin jelenlétében aprotikus oldószerben, pl. diklór-metánban, tetrahidrof urán ban vagy acetonitrilben, általában -20 és +30 °C hőmérsékleten, hogy a (XXV) képletü kulcs-intermediert kapjuk /(i ) reakció). A (XXV) általános képletü vegyületet előállíthatjuk a (XXI) képletü izotiokarbamidból más úton is /lásd (ii) és (iii) reakció/. A (XXI) képletü izotikarbamidot először (XXII) képletü karbonsav-kloriddal reagáltatjuk bázis, pl. trietil-amin vagy diizopropil-etilamin jelenlétében aprotikus oldószerben, pl. diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, általában -50 és 0 °C közötti hőmérsékleten és így izomerelegyeket kapunk, amelyből a (XXIII) képletü vegyület a domináló, ezt ismert módon választhatjuk el, pl. frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással. A (XXIII) képletü vegyületet ezután (XXIV) képletü amino-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk az (i) reakciónál megadott feltételek mellett. Az acilcsoportok átrendeződése (XXV) képletü vegyület keletkezését eredményezi. A (XXV) képletü vegyületet egy harmadik módon is előállíthatjuk /(iv) és (v) reakciók/, ez abból áll, hogy egy (XXVI) képletü ditioiminokarbonátot (XXVII) képletü acilamino-szulfonil-kloriddal reagáltatunk az (i) reakciónál megadott körülmények között, majd az egyik -SR12 csoportot a keletkező (XXVIII) képletü vegyületben (XXIX) képletü primer aminnal kiszorítjuk. A (XXV) képletü vegyületet aprotikus oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, toluolban, xilolban vagy etilénglikol-dimetil-éterben, általában 80-160 °C-on melegítjük és így a (XXX) képletü tiatriazint kapjuk. Bizonyos (XXX) általános képletü vegyületekben az Rl2S- megfelelő L1 kilépő csoport, azaz a vegyületek a (II) képletü vegyületek körébe esnek, de más (XXX) képletü vegyületeknél az R12S- csoportot előnyös vagy szükségszerű olyan L1 kilépő csoporttá alakítani, amely könnyen kiszorítható egy ne kleofilszerrel. Ezt az átalakítást ismert módon végezhetjük, pl. úgy, hogy az R12S- szulfidcsoportot a megfelelő szulfoxiddá oxidáljuk, pl. persavval, pl. m-klór-perbenzoesavval, hidrogén-peroxiddal, perjodáttal, perboráttal vagy permanganát-sóval; vagy az R12S-szulfidcsoportot halogénatommal helyettesítjük, pl. oly módon, hogy egy (XXX) képletü vegyületet klór-felesleggel kezelünk, inert oldószerben, pl. kloroformban, tetrahidrofuránban vagy etil-acetátban, általában 20-100 °C-on és előnyösen katalizátor, pl. cink-klorid jelenlétében. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletü vegyületek egy vagy több tautomer izomer formájában fordulhatnak elő, különösen azoknál a szerkezeteknél, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése -NR5R6, ahol R5 vagy R6 hidrogénatom, pl. a 6. reakcióvázlat szerint. Valamennyi (I) általános képletü tautomer forma előállítására a találmány tárgyéhoz tartozik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
