192964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiatriazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

3

192964

4

A találmány tárgya eljárás hisztamin H-2 antagonista hatású tiatriazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A hisztamin az egyike a természetes előfordulású számos fiziológiailag hatásos anyagoknak, melyekről feltételezik, hogy öszszefüggésben vannak a fajlagos receptorokkal. A hisztamin esetében legalább két típusú receptor ismeretes, az egyik neve H-l receptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27 427) és a másik neve H-2 receptor (Black és társai Nature 1972, 236, 385). A H-l receptoroknál a hisztamin hatása például a hörgő és gasztro-intesztináiis simaizom stimulálásában nyilvánul meg és ezt a hatást általában antihisztaminokként ismeretes vegyúletek gátolják, ezeket a vegyületeket hisztamin H-l antagonistáknak is nevezik, pl. ilyen a mepiramin. A H-2 receptoroknál kifejtett hisztamin-hatást, pl. a gyomorsavelválasztás és a szívfrekvencia stimulálását, nem gátolja a mepiramin, de más vegyületek gátolják, pl. a buriraamid és cimetidin.

A hisztamin H-2 antagonistákat olyan állapotok kezelésére használhatjuk, amelyek a H-2 receptorok hisztaminnal történő stimulálásából erednek vagy egyedül, pl. gátolhatjuk a gyomorsavelválasztást és így ennek következményeit is kezeljük, pl. a gyomor- és nyombélfekélyt, vagy együtt a H-l antagonistákkal, pl. allergiás és bizonyos gyulladásos betegségeket kezelhetünk.

A találmány szerint (I) általános képletú hisztamin H-2 antagonistákat állítunk elő, ahol a képletben

A jelentése 2-guanidino-tiazol-4-il -illetve 2-(diamino-metilénamino)-tiazol-4-il-csoport, 5- (rövidszénláncú-alkil)-imidazol-4-il, 5-1 dialkil-amino-metil)-furil-2-csoport, di-(rövidszénláncú-alkil )-amino-metil]- vagy piperidino-metil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, oxigén- vagy kénatom;

0 vagy 1;

2 vagy 3;

1 vagy 2;

hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport, vagy p-nitro-feníl-( rövidszénláncú )alkil-csoport;

1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy rövidszénláncú alkoxicsoport-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoporttal szubsztituált fenoxi-csoport, piperidino- vagy -NR5RG képletú csoport - ahol

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4

szénatomos alkilcsoport, «

X jelentése n jelentése m jelentése p jelentése R3 jelentése

R4 jelentése

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Rc jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-cBoport, 1-2 rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, egy metiléndioxicsoporttal, halogénatommal, 1-4

szénatomos alkilcsoporttal,

OH

CFs vagy -N=^Hç£ji csoporttal helyettesített ^fenil-(rövidszénláncú )-alkil-csoport, vagy -(CH2)i-3 Y képletú csoport - ahol

Y jelentése furil-, tetrahidrofuril-, ti-enil-, piridil-, dihidropiranil-, imidazolil-, piperidino-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxil, 2-5 szénatomos karbalkoxi, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NRa5RaG általános képletú csoport, - ahol Ra5 és Ra6 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány leírása során a .rövidszénláncú" kifejezés legfeljebb 4 szénát :>mos. A .halogén" kifejezés jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy olyan szubsztituens-kombináció, amely szterikus okoknál fogva nem kompatibilis vagy egymás közötti reakciók veszélye miatt nem megfelelő, nem alkalmas a találmány céljára. A szakember tehát eldönti a szubsztituensek számát.

A találmány szerint az (I) általános képlet.ú vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy

a) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol R3 hidrogénatomtól eltérő egy (II) általános képletú 1,2,4,6-tiatriazint - ahol L1 jelentése halogénatom, alkoxi- vagy ariloxi-csoport, alkil-tiovagy aril-tio-csoport, alkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoport, p és R4 jelentése a fenti és R3« jelentése ugyanaz mint R3, feltéve, hogy R3* nem jelenthet hidrogénatomot - egy (III) általános képletú vegyülettel - ahol A, X, m és n jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy

b) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol R3 hidrogénatomtól eltérő, és R4 = NRSR6, egy (IV) általános képletú 1,2,4,6-tiatriazint - ahol L1 és Lz azonos vagy különböző és jelenthet halogénatomot, alkoxi- vagy ariloxicsoportot, alkil-tio- vagy aril-tio-csoportot, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportot és p és R3a jelentése az a) eljárásnál megadott, fenti - egy (III) általános kép-3