192955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoxi-benzoil-csoporttal acilezett A- 21978C ciklusos peptid-származékok előállítására
7 192955 8 lezôszer karboxil-funkcióját reaktívvá teszi a primer aminocsoporttal való kapcsolódáshoz, hogy a képező amidkötés az acil-oldalláncot a maghoz kösse. A szakember ismeri az alkalmas reakcióképes származékokat, előállításuk módját és primer aminokhoz acilezőszerként való felhasználásukat. Előnyös reakcióképes származékok a következők: (a) savhalogenidek (például savklorid); (b) savanhidridek (például alkoxi-hangyasavanhidridek vagy aril-oxi-hangyasavanhidridek), vagy (c) aktív észterek (például 2,4,5-triklór-fenil-észterek, N-hidroxi-benztriazol-észterek vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterek). A karboxilfunkció reakcióképessé tételének további módszerei közé tartozik a karbonsav karbonil-diimiddel (például N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel vagy N,N’~diizopropil-karbodiimiddel) való reagáltatása, amikor is a reakcióképes köztitermék képződik, melyet bomlékonysága miatt nem izolálunk. Ilyen reakció a primer aminnal in situ hajtható végre. A szakember előtt érthető módon az 1 általános képletű vegyületeket szelektív acilezéssel állítjuk amino-védőcsoportok jelenlétében. Például ha kiindulási anyagként olyan (3) általános képletű vegyületet használunk, ahol R’ és R° hidrogénatomot jelent, az acilezés mind a triptofán alfa-aminocsoportján, mind az ornitin delta-aminocsoportján végbemehet és NTrp,Nom-diacilszármazékok képződnek. Ezért ha a triptofán alfa-aminocsoportján monoacilezett származékot akarunk előállítani, előnyös olyan (3) általános képletű vegyületet acilezni, melyben az ornitin delta-aminocsoportját (R° pozíció) amino-védőcsoport blokkolja. Ilyen kiindulási anyagokat előnyösen úgy kapunk, hogy az A-21 978C faktort ebben a pozícióban blokkoljuk a dezacilezés előtt. A kinurenin aromás aminocsoportja [a (3) általános képlet R’ pozíciója] az A-21 978C mag három aminocsoportja közül a legkevésbé reakcióképes. Ezért az (1) általános képletű vegyület R helyzetének acilezése nem jár általában együtt a kinureninaminocsoport blokkolásával. Az 1. reakció vázlat az (1) általános képletű vegyületek előállításának általános módszereit körvonalazza. E reakcióvázlatban a következő szimbólumokat használjuk: f*] = az A-21 978C maradványa Nt = triptofán alfa-aminocsoportja No = ornitin delta-aminocsoportja Nk - kinurenin aromás aminocsoportja R = (1) általános képlet szubsztituensei, a meghatározás szerint Rn = természetes faktor acilcsoportja B = amino-védőcsoport Acil = acilező művelet Dezacil 'S dezacilező művelet Blokk = acilezés amino-védőcsoport jelenlétében Deblokk - amino-védőcsoport eltávolítása Az 1. reakcióvázlatban az A-21 978C NTrp-inonoacilszármazékait a (3) általános képlet szemlélteti. Az (1) általános képletű vegyületek előnyösen az aktív észter-eljárással állíthatók elő. A kívánt sav-oldallánc 2,4,5-triklór-fenil-észt^re a leginkább előnyben részesített acilező reagens. E módszer szerint feles mennyiségű aktív észtert reagáltatunk az (1) általános képletű vegyülettel szobahőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben, mint DMF-ban, THF-ban, dietil-éterben vagy diklór-metánban. A reakcióidő nem kritikus, bár előnyös a mintegy 24-120 órás időtartam. A reakciót végrehajtva az oldószert eltávolítjuk e's a maradékot kromatográfiával tisztítjuk, így fordított fázisú HPLC-vel szilikagél/C.s fordított fázisú gyantát használva stacicner fázisként és víz(acetonitril)met.anol elegy ;t oldószerrendszerként. A 2,4,5-triklór-fenil-észtereket úgy állítjuk elő, hogy az oldallánc-savat (5) általános képlet 2,4,5-triklói—fenollal kezeljük kapcsoló reagens, mint N,N’-dic.iklohexil-karbodiinid jelenlétében. Az aktív észterek természetesen más alkalmas eljárással is előállíthatok Az (5) általános képletű szubsztituált savak és reakcióképes származékaik ismert vegyi letek, vagy ismert vegyületekből már ismert eljárásokkal előállíthatók. Az alkoxi-benz oesavak kényelmesen előállíthatók alkalmas 1 idroxi-benzoesavakból, megfelelő alkilhalogcnidet a megfelelő hidroxi-benzoesav dinátriumsójával reagáltatva. A leírt eljárásban kiindv lási anyagként használt hidroxi-benzoesavak és szubsztituált származékaiknak ismeri vegyületek, vagy szokványos módszerekkel előállíthatok. A találmány szerinti A-21 978C ciklusos pepticek baktériumellenes anyagokként használva orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A szakember számára érthető, hogy az A-21 978C vegyületet szokásosan gyógy szerészetileg elfogadható hordozóval vagy oigitóval együtt alkalmazzuk. A vegyületek intravénásán vagy intramuszk ulárisan mint injekciók alkalmazhatók steril vizes oldat vagy szuszpenzió formájában, nelyhez kívánt esetben különböző szokásos, gyógyBzerészetileg elfogadható tartósító, pufferező, oldódást elősegítő vagy szuszj endáló szert adhatunk. Egyéb adalékok, nint só, vagy glükóz is alkalmazhatók az okiatok izotóniássá tétele céljából. Az ilyen adalékok aránya és természete ismert a szakember előtt. Orális használathoz a vegyületek gyógyszerésïetileg elfogadható hordozókkal vagy kötőanyagokkal alkalmazhatók kapszulák, tabletták vagy porok formájában. Az ilyen hordozók vagy kötőanyagok természete és aránya ismert a szakember előtt. A A-21 978C vegyület dózisát számos megfor tolás befolyásolja, mint például a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
