192909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás interfuranilén-prosztaciklin származékok szintézisére
19 192909 20 24 mg (0,06 mniól) 2,,5’-interfuranilén-2, 3, 4-trinor-5, 9cc-epoxi-9-dezoxi-5, 6, 13, 14-tetradehidro-20-raetil-PGFi£- metilésziert, melyet az elázó példában leírtak szerint állítunk eló, feloldunk 3 ml metanolban, hozzáadunk 0,3 ml (0,3 mmól, IN) vizes nátrium-hidroxid oldatot és egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a bepárlábí maradékot 2 ml vízzel hígítjuk. A további műveleteket jeges hűtés közben 5-10 °C-os oldószerekkel végezzük. 1M koncentrációjú nátrium-hidrogén-szulfát segítségével pH = 3-4 értékre savanyítjuk az elegyet, majd a kiváló csapadékot 2x10 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat 2x3 ml telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 19 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. Rí 0,46 (20 benzol - 10 dioxán - 1 ecetsav) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív interfuranilén-prosztaciklin származékok - ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, vagy szervetlen kation protonált formája. R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénalomszámú alkanoil csoport, vagy tetrahidropiranil-csoport, R2 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport, A jelentése transz-CH=CH-, vagy -C=C-csoport, B jelentése kémiai kötés, vagy -CHi-csoport -előállítására azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet- ahol R1, R2, R2, A és B jelentése a fenti - egy E-X általános képletű - ahol E jelentése halogénatom, sa vamidc söpört vagy savimidcsoport, X jelentése halogénatom- vegyülettel reagáltatunk, majd az Így kapott (Ila) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R2, A, B és X jelentése a fenti - bázissal kezeljük, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet- ahol R1, R2, R2, A és B jelentése a fenti -egy F-Y általános képletű - ahol Y jelentése R*-Se-csoport, ■ R* jelentése fenilcsoport, halogénnel vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, F jelentése halogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú acilcsoport, halogénnel szubsztituált 1-4 szénatomszámú acilcsoport - reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott (Ilb) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R2, A, B és Y jelentése a fenti - oxidálószerre; kezeljük, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, A és B jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű reagenssel - ahol R‘ jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagéltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű származékot - ahol R1, R2, R2, A és B jelentése a fenti, R4 jelentése hidrogénatom - közvetlenül vagy kívánt esetben a megfelelő alkohollal való reagáltatás útján olyan (IV) általános vegyületté alakítjuk, - ahol R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport -majd az utóbbi (IV) általános képletű vegyületet savkatalizátor jelenlétében hevítjük, majd adott esetben a hidroxilcsoport védő csoportjait eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott észtert elszappanositjuk vagy szervetlen sót képezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy E-X általános képletű halogénezőszerként elemi halogéneket vagy N-halogén-savamidekel, előnyösen elemi jódot vagy N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy bázisként amidin-tipusú bázisokat, előnyösön diazabiciklo-undecént (DBU) alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy F-Y általános képletű reagensként fenil-szelenil-kloridot vagy fe~ nil-szelenil-bromidot alkalmazzu nk. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy oxidálószerként peroxid-tartalmú vegyületeket, vagy perjódsav-szérmazékokat, előnyösen nátriuin-meta-perjodátot alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű származékként furán-2-karbonsaval alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy bázisként alkil-lítium vegyületet, előnyösen lítium-diizopropil-amidot vagy butil-lltiumot, oldószerként valamilyen éter-típusú oldószert, előnyösen tetrahidro-furánt és/vagy valamilyen dipoláris-aprotikus oldószert, előnyösen hexa-metil-foszforsav-triamidot vagy ezek keverékét alkalmazzuk. 8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként erős ásványi savat vagy erős szerves savat, előnyösen p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk és a hevítést 50-200 °C hőmérsékleten, előnyösen 70-90 °C hőmérsékleten végezzük. 9. Eljárás véralvadás gátló, antitrombotikus, vérnyomáscsökkentő, antiarteroszklerotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy legalább egy, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R2, A és B jelentése a fenti - az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
