192876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-ös helyzetben helyettesített 5,10-dihidro-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin 11-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
13 192876 U tünk, míg a kémhatás savas nem lesz. Kátrányszerű termék keletkezik, amely felforraláskor kristályosodik. A hidrokloridot 40 ml 96%-os etanolból átkristályositjuk, majd 100 °C-on 133,3 Pa nyomáson szárítjuk. Ho- 5 zam: 4,0 g (az elméleti hozam 49,3%-a), op.: 196-199 °C (bomlás közben) Elemzési adatok az CjoHjiNaCUCl képlet alapján: számított,%: C 59,19 H 5,96 N 10,35 Cl 8,74 10 talált,*: C 59,33 H 5,97 N 10,42 Cl 8,70 8. példa 15 8-klór-5,10-dihidro-5-[bisz(2-hidroxi-e til )-amino-ace till—10- metil-1 lH-dibenzo[ b, el— [l,4]diazepin-ll-on 6,7 g (0,02 mól) 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-10-metil-llH-dibenzo[b,e][l,4]- 20 diazepin-ll-on 100 ml kloroformmal készített forró oldathoz 8,44 g (0,08 mól) dietanolamin 5 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet visszafolyató hütó alkalmazásával 7 órán át forraljuk, és lehűlés 25 után kétszer 50-50 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist kétszer 10-10 ml, majd egyszer 5 ml 1:1 hígításé sósav-oldattal extraháljuk, az egyesített sósavas fázisokat 50 ml kloroformmal kirázzuk, 100 ml 1:1 hígításé 30 ammónium-hidroklorid-oldatba öntjük és az elegyet háromszor 50-50 ml kloroformmal kirázzuk, amikoris a kicsapódott termék a kloroformban feloldódik. Az egyesitett kloroformos fázisokat 50 ml vízzel mossuk, nátrium- 35 -szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml izopropanolban melegen feloldjuk, az oldatot lehűtjük, majd savas kémhatásig sóaavgázt vezetünk az olda- 40 ton keresztül. Kátrányos termék keletkezik, amely felforraláskor kristályosodik. A kristályokat leszívatjuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. Hozam: 6,2 g (az elméleti hozam 70,4%-a), op: 127-150 “C (bomlás közben). 45 Elemzési adatok a CaoHjaNaOÆlj képlet alapján: számított,X: C 54,56 H 5,27 N 9,54 Cl 16,10 talált,%: C 54,43 H 6,01 N 9,03 Cl 15,48 9. példa 8-klór-5,10-dihidro-5-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino-karbonil]-llH-dibenzo[b,e][ 1,4]- 55 diazepin-ll-on 12,3 g (0,04 mól) 8-klór-5-klór-karbonil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on (op.: 257-260 »1) és 4,0 g (0,04 mól) trietil-amin 200 ml kloroformmal készített gg forró elegyéhez keverés közben visszafolyató hűtő alatt 30 percen belül 5,3 g (0,05 mól) dietanolamint csepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt még 30 percen át keverjük, és lehűlés után a kloroformos fá- gg zist 100 ml vízzel kirázzuk. Nátrium-szulfáttal végzett szárítás után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml izopropanolból kristályosítjuk. Hozam: 9,7 g (az elméleti hozam 66,9%-a), op.: 190-195 “C (bomlás közben). Elemzési adatok a CiaHisNuOiCl képlet alapján: számított,%: C 57,60 H 4,83 N 11,18 Cl 9,44 talált,%: C 58,09 H 4,91 N 11,37 Cl 9,45 10. példa 8-klór-5,10-dihidro-5-(3-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-propionil(-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on 40,2 g (0,12 mól) 8-klór-5-klór-propionil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 27,4 g (0,26 mól) dietanolamin és 300 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Lehűlés után a csapadékot (dietanolamin-hidroklorid) kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml kloroform és 200 ml 1:2 hígításé sósav között elosztjuk és a sósavas fázist elválasztjuk. A sósavas fázis alá 300 ml kloroformot rétegezünk és a pH-értéket ammónium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk. A két fázist jól összerázzuk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk és nátriurp-szulfáttal szárítjuk. Bizonyos idő elteltével a termék kiválik. (Nyers termék 28,1 g : = 58%, op.: 164-168 °C). A nyers terméket 750 ml acetonitrilból átkristályosítjuk. A termék szennyeződésként akriloilszármazékot tartalmaz. Hozam: 19,1 g (az elméleti hozam 39,4%-a) op.: 165-171 «C. A hidroklorid előállítása A 10. példa szerint kapott termék 14 g-ját (0,035 mól) 200 ml forró izopropanolban feloldjuk. Lehűlés után annyi sósavas izopropanolt adunk az oldathoz, hogy annak kémhatása savas lesz. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 10 ml izopropanolt adunk és megint bepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Végül a száraz maradékhoz 15 ml izopropanolt adunk, az elegyet gőzfürdőn forraljuk, lehűlés után a kristályokat leszívatjuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A hidrokloridot 100 ml 96%/os etanolból aktívszén jelenlétében étkristályosítjuk. Hozam: 5,3 g (az elméleti hozam 34,6%-ai, op.: 176-186 “C (bomlás közben) Elemézési adatok a CaoHíaNjOiCh képlet alapján: számított,%: C 54,56 H 5,27 N 9,54 Cl 16,10 talált,%: C 54,58 H 5,44 N 10,22 Cl 16,26 11. példa 8-klór-5,10-dihidro-5-(2-[4- (/2-furanil/-karbonil)-l-piperazinil]-propionil)-l IH-dibenzo(b,e]( 1,4 ]-diazepin-l 1-on 8
