192868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás főleg aszthma elleni gyógyszerkészítmények előállítására
7 192868 A trombociták aggregációjának gátlása szinten a lipoxigenáz (ezekben a sejtekben bekövetkező) gátlására vezethető vissza. Ki lehetett mutatni, hogy emberi trorabocita-koncentrátumból előállított mikroszómamentes lizátumban az arachidonátos lipoxigenáz aktivitása 0,25 pmól szalicil-hidroxámsav hozzáadására 100%-osan megszűnt. Emellett kimutatható volt, hogy az (I) általános képletű hidroxámsavak további lipoxigenázok egész sorát gátolják. A legkevésbé érzékeny a szójababból nyert lipoxigenáz volt; pH 7,4 mellett 1 pmól szalicil-hidroxámsav 6034-ig, 0,4 pmól 2-hidroxi-l-naftil-karbohidroxámsav 54%-ig gátolta a szója-lipoxigenázt. Tulajdonságaiban az állati eredetű lipoxigenázokat jobban megközelítő borsó-lipoxigenáz esetén viszont az alábbi Iso-értékeket mértük: szalicil-hidroxámsav 5 pm, 2-hidroxi-l-naftil-karbohidroxámsav 2 pmól 2-(2’-naftiloxi)acetohidroxórasav 2 jumól. Kimutatták továbbá, hogy in vitro tenyésztett borjúaorta endotel-sejtekben az arachidonsav lipoxigenáz termékeinek képződését 0,1 yumól 2-hidroxi-l-naftil-karbohidroxámsav tökéletesen gátolja. A fenti eredmények arra engednek következtetni, hogy az (I) általános képletű hidroxámsavak a lipoxigenázokra nézve egyetemes gátlóanyagok, és erre a tényre vezethető vissza az itt ismertetett farmakológiai hatások mindegyike. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladáscsökkentő hatása egyebek között a patkánytalpon indukált Carrageenin ödéma gátlásában mutatkozik (lásd 9. példa). Az allergia elleni (antianafilaktikus) hatást a passzív kután anafilaxia tesztjében mutattuk ki. Intrakután alkalmazás után a vegyületek egy része mintegy 40%-os gátlást váltott ki, ami az irodalom szerint szelektív gátlás fJ. Morley et al., Agents Actions 11, 585 (1981)1. Az ismertetett kísérletek segítségével alkalmas biológiai modelleken kimutattuk az asztma és allergia elleni, a gyulladáscsökkentő és a trombózis elleni hatást. A humán- és állatgyógyászatban az alábbi indikációi vehetők számításba az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó találmány szerinti készítményeknek: 1. a légzőszervi asztma minden formája, ideértve a fertőzés okozta változatát (intrinsic asthma) és az I., II. és IV. típusú exogón-allergiás formáját (extrinsic asthma) is (R. R. A. Coombs and P. G. H. Gell: The Classification of allergie reactions responsible for clinical hypersensitivy and disease. In: Clinical aspects of immunology, ed. by P. G. H. Gell and R. R. A. Coombs, 575. oldal, Blackwell Scientific Publications, Oxford 1968); fájdalomcsillapító által indukált asztma (aspirininduced asthma), a stress indukálta asztma (exercise-induced asthma), hidegasztma, irritáció okozta asztma és a pszichogén eredetű asztma. 2. Aszlmoid bronchitisz, eldugult tüdőtégulat, minden olyan légúti konstriktorikus állapot, amely egyéb megbetegedés kísérő tünete vagy orvosi intézkedés mellékhatása, például narkózis szövődmény, vagy 0-andrenerg blokkoló anyag beadása utáni hörgőgörcs. 3. Allergiás megbetegedések a szó legtágabb értelmében, különösen:- veleszületett allergiás bőrérzékenység,- orrüreggyulladás (szezonális, pareniális, de vasoinotorikus változata is),- csalánkiütés,- érödéma,- kontaktekcéma,- a gyomor-bél-rends zer allergiás tünetei. 4. A trombózis minden formája, fennálló trombózis (trombózisos visszérgyulladás) kezelése,- idült ischaemiás szívbetegség,- szívizom infarktus utókezelése,- idülten visszatérő trombózis,- idült trombózisos visszérgyulladás. 5. Nemszteroid gyulladáscsökkentő főleg olyan esetekben, ahol a hagyományos gyulladáscsökkentők (például acetil-szalicilsav, szalicilét stb.) hatása nem kielégítő, különösen gennyes gyulladások és reumás megbetegedések esetén. Az (I) általános képletű vegyületek orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy perkután alkalmazható gyógyszerkészítmények, továbbá spray alakjában a légzőszervi asztma különböző formái, trombózis, reumás megbetegedések, ízületi gyulladás és egyéb gyulladásos folyamatok kezelésére alkalmazhatók. Kiemelkedő farmakológiai tulajdonságaik miatt az alábbi (I) általános képletű vegyületeket nevezzük meg: 2-hidroxi-l-naftil-karbohiciroxáir.sav, 1- hidroxi-2-naftil-karbohicroxámsav, 2- hidroxi-3-naf til-karbohic.roxámsav, 2(2’-naftiloxi)-acetohidroxámsav, 2\ 2’-naftiloxi)-2-metil-acetohidroxámsav, 2(2’-naftiloxi)-2-etil-acetohidroxémsav, 2- (2’-naf tiloxi)-2-n-propil-ecetohidroxámsav, 2- (2’-naftiloxi)-2-i-propil-acetohidroxámsav, 2- (2’-naftiloxi)-2-n-butil-acetohidroxámsav, 2- (2’-naftiloxi)-2-n-pentil-acetohidroxámsav, 2- (2’-naftiloxi)-2-n-hexil-acetohidroxámsav, 2- (2’-naftiloxi)-2-n-nonil-acetohidroxárnsav, 2- (2’-naftiloxi)-2-fenil-acetohidroxámsav, 2- (2’-naf tiloxi)-2-p-tolil-aceto'nidroxámsav, 2- (2’-naf tiloxi)-2-p-klórfenil-acelohidroxámsav, 3- (2’-naftiloxi)-propionohidroxámsav, 4- (2’-naf tiloxi)-butirohidroxámsav, 5- (2-naftiloxi)-valerohidro>:ámsav, 7- (2’-naftiloxi)-heptanohidroxámsav, 8- (2’-naftiloxi)-oktanohidroxámsav, ll-(2’-naftiloxi)-undekanohidroxámsav, 2- (l’-naftiloxi)-acetohidroxámsav, 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
