192868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás főleg aszthma elleni gyógyszerkészítmények előállítására
3 192868 4 A találmány tárgya eljárás főleg asztma elleni gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállítható készítmények hatóanyagként hidroxámsav-származékokat tartalmaznak. A hatóanyagként alkalmazott hidroxámsavak egy része új. A találmány ezen új vegyületek elóállitására is kiterjed. Az új <->-(2’-naftiloxi)-alkil-hidroxámsavak előnyös gyógyászati hatásokkal, különösen antiasztmás, antianafilaktikus, lázcsökkentó és trombózis elleni hatásokkal rendelkeznek. A vegyületek ezért asztma és egyéb allergia okozta betegségek, továbbá gyulladásos folyamatok és trombózis terápiájához alkalmazhatók. A hidroxámsavak előállítása irodalmi források szerint hidroxil-amin és karbonsavszármazékok reagáltatésa útján történik [L. Bauer és 0. Exner, Angew. Chemie 86, 419 (1975)]. A túl hosszú reakcióidők és az alacsony hozamok miatt az eljárás azonban gyakran nem kielégitó. A szalicil-hidroxámsav farmakológiai hatását 1976-ban írták le először [Opperoes et al.: Exp. Párásítói. 40 198 (1976)]. A vegyület tripanozomák ellen, így az afrikai álomkór, a dél-amerikai Chagas-betegségek, a nagana kórokozója és egyéb tropikus járványos állatbetegség ellen mutat hatást. A 4-amino-szalicil-hidroxámsav fungicid tulajdonságokkal rendelkezik (744 307 sz. brit szabadalmi leírás). Néhány ‘J-(2’-naftiloxi)-alkanohidroxámsavat már fungicid és baktériumölő készítmények hatóanyagaként (141 253 sz. NDK-beli szabadalmi leírás illetve 140 836 sz. NDK-beli szabadalmi leírás) javasoltak. A vegyületek esetleges humán- vagy állatgyógyászatbeli alkalmazásáról azonban semmilyen adat nincs. A találmány célja új gyógyászati készítmények előállítása volt a farmakológiailag értékes hidroxámsavak felhasználásával. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű hidroxámsavak - az (I) általános képletben R jelentése 2-hidroxi-l-naftil-, 1-hidroxi-2-naftil-, 2-hidroxi-3-naftil-, 2-amino-fenil- vagy (II) általános képletű <u(l’-naftiloxi)-alkil- vagy «-(2’-naftiloxi)-alkilcsoport, amelyben n = 1 esetén Rl jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben klóratommal vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R1 hidrogénatom esetén n jelentése 1 és 10 közötti egész szám -értékes gyógyászati hatásokkal, főleg antiaaztmás, antiallergiás, gyulladásgátló és trombózis elleni hatást fejtenek ki, és ezért az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy szükebb körét képező tJ-(2,-naftiloxi)-alkil-hidroxámsavakat, ahol R jelentése (III) általános képletű csoport, a (III) általános képletben n = 1 esetén R2 egyenes vagy elágazó szénláncú, 3-10 szénatomos alkilcsoportot vagy metilcsoporttal vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, míg R2 = hidrogénatom esetén n jelentése 4 és 9 közötti egész szám -úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű karbonsav észtereit vagy amidjait - a (IV) általános képletben R2 és n jelentése a fenti - hidroxil-aminnal vagy annak sójával bázikus reakcióközegben reagálta! juk. A reagáltatást 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, illetve az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük, a reakcióidő 20 perctől 15 óráig terjedhet. A megadott reakciókörülmények között az alábbi oldószerek előnyösek: rövidszénláncú alifás alkoholok, acetonitril vagy kloroform, aceton, dietil-éter, di-n-butil-éter, etil-acetét, 1,2-diklór-etán, diraetil-f or mamid, dimei.il-szulfoxid, 1,4-dioxán, diklór-metán, nítro-metán, petroléter, tetra klór-etilén, szén-tetraklorid vagy triklór-elilén, benzol, nitro-benzol, piridin vagy toluol. Az oldószert a mindenkori kiindulási anyagtól függően választjuk meg, így például égj (IV) általános képletű sav rövidszénláncú alkilészterét vagy amidjét előnyösen rövidszénláncú alifás alkoholban, például metanolban reagáltatjuk, míg a (IV) általános képletű sav aktivált észtereit előnyösen acélon' tril, kloroform, dimetil-formamid, etil-acetát jelenlétében visszük reakcióba. A (IV) általános képletű karbonsavak észtereit és amidjait a hidroxil-amin, illetve a hidroxil-amin-só ekvimoláris mennyiségével, vagy pedig a hidroxil-amin komponens feleslegével reagáltatjuk. A felesleg előnyösen 2-10-szeres. A reakcióelegyhez a hidroxil-aminnál erősebb bázist adagolunk. A (IV) általános képletű sav amidjaként előnyösen az amid-nitrogénatomon nem szubsztituált vegyületeket alkalmazunk. A (IV) általános képletű savak észtereiként főleg a rövidszénláncú alkilészterek vehetők számításba. A (IV) általános képletű savak aktivált észtereiként a p-nitro-benzil-, etoxi-karbonil-metil-, metoxi-metil-, p-nitro-tiofeniíésztereket és előnyösen a ciano-metil- és p-nitro-fenilészterekel nevezzük meg. A (IV) általános képletű karbonsavak rövidszénláncú alkilésztereinek vagy amidjainak reagáltatása során valamilyen erős bázis, például nátrium-alkoholét vagy alkoholos nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldat a hidroxil-aminra vonatkoztatva legalább ekvimoláris mennyiségét, előnyösen s.zonban 2-4-szeres feleslegét adjuk a reakcióelegyhez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
