192864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lipopeptidek előállítására
19 192864 20 csoportok legalább egyike, azaz az amino-, karboxi- vagy hidroxicsoport, védett formában van jelen A (XII) általános képlelü peptideket vagy ezek törtrészét a peptídkémia ismert módszerei, különösen a c) eljárásváltozatra megadott módszerek, szerint állíthatjuk elő. Ezek építőkövei, különösen a D-glutaminsav vagy a D-7-karboxi-glutaminsav és amidjaik ismert vegyületek. A kiinduló anyagokként alkalmazandó N-acil-gliceril-ciszleineknél vagy ezeknek a glicerinrészben acilezendó származékainál a természetes L-cisztein származékairól van szó (R konfiguráció). Diasztereomerek elegyeit kívánt esetben önmagában ismert módon az egyes diasztereomerekre választhatjuk szét. Terminális vagy oldallánc-karboxicsoportok tetszés szerinti lépésben ezeknél az eljárásváltozatoknál a kiindulási anyagok számára kívánt módon önmagában ismert módszerekkel megváltoztathatók, például észterezhetók vagy amidálhatók. A kapott lipopeptideket önmagában ismert módon sóikká alakíthatjuk, például a kapott savas vegyületeket alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal vagy a kapott bázikus vegyületeket savakkal. A sókat oldataikból, például liofilizálással valamely a gyógyszerészetileg alkalmazható formává alakíthatjuk. A szabad formában, valamint sók formájában lévő új vegyületek közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a következőkben a Bzabad vegyületek helyett értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő BÓk is használhatók, illetve alkalmazhatók. A kapott izomerelegyeket az alkotók fizikai-kémiai tulajdonságainak a különbözőségei alapján ismert módon szétválaszthatjuk, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással. Előnyösen a hatásosabb izomert különítjük el. A leírt eljárásváltozatokat például önmagában ismert módszerekkel hajtjuk végre, hígító vagy oldószerek jelenlétében vagy azok nélkül, hűtés vagy melegítés közben, a légkörinél nagyobb nyomáson és/vagy közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában. Emellett minden - a molekulában lévő - helyettesitől figyelembe kell venni szükség esetén, különösen könnyen hidrolizálható O-acilcsoportok jelenléte esetén különösen kímélő reakciókörülményeket, így rövid reakcióidőket, gyenge savas szereket kis töménységben, sztőchiometrikus tömegarányok mellett kell alkalmaznunk, továbbá a katalizátorokat, oldószereket, hőmérsékleteket és/vagy a nyomásviszonyokat megfelelően kell megválasztani. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható új lipopeptideket, ezek elegyeit vagy sóit tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények enterális, így orális vagy rektális, különösen pedig parenterális vagy topikális, például nazális vagy vaginális beadásra alkalmasak melegvérűeknél. Ezek a készítmények a gyógyászati hatóanyagot gyógyszerészetileg alkalmazható vivóanyagokkal tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a melegvérűfajtától, a kortól és az egyén állapotától, valamint az alkalmazásmódtól függ. így például immunerósító hatás eléréséhez kis testsúlyú melegvérűeknél, például egereknél, szubkután alkalmazásnál a dózistartomány körülbelül 1-30 mg/kg testsúly és inraperitoneális beadás esetén a dózistarlomány 3,03-3 mg/kg testsúly. A gyengén kifejezésre jutó dózis-hatáskapcsolat miatt a nagyobi testsúlyú melegvérűeknél, így körülbelül 70 kg testsúlyú embereknél az adagolás 0,31-5 mg/személy. Ezt az adagot a kezelendő betegség szerint a betegség tartama alatt egyszer vagy kétszer adjuk be hetenként körülbelül 4 héten keresztül például szubkután. Az orális, illetve rektális beadásra alkalmas új gyógyszerkészítmények körülbelül 1-95%, előnyösen körülbelül 10-95%, különösen pedig körülbelül 20-90% hatóanyagot tartalmaznak különböző adagolási egységformákban, amelyek drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok ' agy ampullák lehetnek és önmagában ismert módon, például hagyományos keverő, granulá ó, drazsírozó, oldó vagy liofílizáló eljárásokkal állíthatók elő. All almas vivóanyagok az orális formákra különöain a töltőanyagok, így cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, ce lulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfát, például trikalciumfoszfát vagy kalciumhidrc génfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így a keményítőcsiriz például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásáv il, továbbá zselatin, tragant, metilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, így a fent felsorolt keményítők, valamint a karboximetilkeményítő, térhálósított poUvinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, így a nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban a folyásszabáiyozó- és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy sója, így a magnéziumvagy kalcium-sztearát, és/vagy a polietilénglíkol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetber gyomornedveknek ellenálló bevonatokkal látjuk el. Erre a célra többek között tömény cukoroldatokat használunk, amelyek adott esetben arabgumit, talkumot, polivinilpirroliöonl, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, alkalmazunk továbbá szervei oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat, vagy a gyomornedveknek ellenálló bevonatok előállítására megfelelő cellulózkészítmények oldatait, így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
