192864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lipopeptidek előállítására
13 192864 14 oxicsoportot, amelynek valamely előnyösen szubsziiiuáll metiléncsoportlal, így rövidszénláncú alkilidéncsoporttal, például izopropilidéncsoporttal, cikloalkilidéncsoporttal, például ciklohexilidéncsoporttal vagy benzilidéncBoporttal, vannak védve, savas szolvolízissel, különösen ásványi sav vagy erős szerves sav jelenlétében szabadítunk fel. Az a) eljárásváltozat szerinti kiindulási anyagokban az észterezéssel védett karboxicsoportok különösen terc-butiloxi-karbonilvagy benziloxi-karbonil-csoportok. Oldalláncok, Így ornitin vagy lizin, amincsoportjai elsősorban terc-butil-oxi-karbonil-csoporttal (Boc) vannak védve. Hidroxicsoportok- például a szerinnél As^ben, mindenek előtt terc-butil-éter-csoporttal vannak védve. E csoportok lehasítását célszerűen az említett savas szerekkel való kezeléssel az ismert körülmények között, például trifluor-ecetsavval, szobahőmérsékleten végezzük úgy, hogy egyetlen lépésben el tudjuk távolítani mind a karboxicsoportok, mind az aminocsoportok és esetleg a szerín védócsoportjait. Az a) eljárás kitermelése 80-95%. b) eljárásváltozat Szabad funkciós csoportok a kiindulási anyagban, amelyek előnyösen védett formában vannak jelen, amennyiben nem vesznek részt a reakcióban, különösen az amino-, merkapto-, hidroxi- és a karboxicsoportok. A szabad karbonsavak észterezését valamely alkalmas vízelvonó szer jelenlétében végezzük. Reakcióképes karbonsavszármazékok különösen az anhidridek, így például a vegyes vagy belső anhidridek, például hidrogénhalogenidekkel, azaz a megfelelő savhalogenidekkel, különösen a kloridokkal, továbbá hidrogéncianiddal alkotott anhidridek vagy megfelelő szénsavfélszármazékokkal, így megfelelő -félészterekkel (így például egy halogén-hangyasav-rövidszénláncú alkillal, így klórhangyasav-etilészterrel vagy -izobutilészterrel, alkotott vegyes anhidridek) vagy adott esetben helyettesített, például halogént, így klórt, tartalmazó rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal (így pivalinsavkloriddal vagy triklórecetsavkloriddal képezett vegyes anhidridek). Belső anhidridek például szerves karbonsavak anhidridjei, azaz ketének, így a ketén vagy diketén, vagy a karbamin- vagy tiokarbaminsavak belső anhidridjei, azaz az izocianátok vagy az izotiocianátok. Szerves karbonsavak további reakcióképes, acilező szerekként használható származékai az aktivált észterek, így megfelelően helyettesített rövidszénláncú alkilészterek, például a ciánmetilészter, vagy megfelelően helyettesített fenilészterek, például a pentaklór-fenil- vagy 4-nitro-fenilészter. Az észterezést szükség esetén megfelelő kondenzáló szerek jelenlétében, szabad karbonsavak alkalmazása esetén például karbodiimidvegyületek, így diciklohexil-karbodiimid, vagy karbonilvegyűletek, így diimidazolil-karbonil jelenlétében, és reakcióképes Bavszármazékok alkalmazásánál például bázikus szerek, így tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például trietilamin, vagy heterociklusos bázisok, például piridin vagy 4-dimetilamino-piridin, jelenlétében végezzük. Az acilezési reakciót valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenléte nélkül vagy jelenlétében, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben és szükség esetén zárt edényben és/vagy közőmbősgáz, például nitrogéngáz, légkörben végezhetjük. Alkalmas oldószerek például az adott esetben helyettesített, különösen adott esetben klórozott, alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, így benzol vagy toluol, mimellett megfelelő észterező reagenseket, így ecetsavanhidridet, is használhatunk higítószerként. Védőcsoportok például az a) eljárásváltozatnál megnevezettek lehetnek. A b) eljárás kitermelése 80-90%. c) eljárásvált ozat • Valamely (I) általános képletű vegyület olyan fragmense, amely szabad karboxicsoporttal rendelkezik, például egy (VII), (Vili), (IX), (X) vagy (XI) általános képletű vegyület. Ra»-C0-0-CHí *=R I ** **=R vagy S Rbl-C0-0-CH I CHz i S (VII) ! C Hl I * R2-C0-NH-CH-C00H Ra'-CO-O-CHj *=R I ** **=R vagy S Rbl-C0-0-CH CHj I S (VIII) ! CHz * R!_C0-NH-C0-As»-0H Ra'-CO-O-CHi ! ** *=R Rbl-C0-0-CH **=R vagy S 5 10 15 20 25 30 35 40 41 50 55 00 65 8
