192864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lipopeptidek előállítására
23 192864 24 és főként lipofil tulajdonságokkal rendelkező ilyen anyagok, így szorbitán-zsírsavészterek (Spans) elegyót használjuk. Ehhez járulnak a szokásos adalékok, így a tartósítószerek és hasonlók. A tinktúrák és az oldatok többnyire vizes-etanolos alappal rendelkeznek, amelyhez többek között polialkoholokat, például glicerint, glikolokat, és/vagy polietilénglikolt, nedvességvisazatartó szerekként a párolgás csökkentésére, és visszazsírozó anyagokat, így rövidszénláncú polietilénglikolokkal alkotott zsírsavésztereket, azaz vizes elegyben oldható, lipofil anyagokat, amelyek az etanol által elvont zsíranyagokat pótolják a bőr Bzámára, és szükség esetén más segéd- és adalékanyagokat adunk hozzá. Külsőleg (topikálisan) alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítását önmagában ismert módon végezzük, így például a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk az alapban vagy szükség esetén annak egy részében. A hatóanyag oldatként való feldolgozásánál ezt rendszerint rendszerint még az emulgeálás előtt oldjuk a két fázis egyikében. Szuszpenzióként való feldolgozásnál a hatóanyagot emulgeálás után az alap egy részével összekeverjük és utána a maradékhoz hozzáadjuk a keveréket és így formázzuk. Különösen előnyös a gyógyszerkészítmények liposoma-formában való alkalmazása. A lipopeptidet a liposoma képzésénél adagoljuk. A liposoma előállítása és a hatóanyag bevitele különböző módon történhet és Kaye, St. B., írja le a Cancer Treatment Reviews (1981) 8, 27-50, irodalmi helyen. Liposomáknak a hatóanyagok vivőanyagaiként való előállítására alkalmas eljárásokat Barenholz és mtsai. írnak le a Biochemistry, Vol. 16. No. 12, 2806- -2810 folyóiratban, továbbá ismertetnek a 2 819 655, a 2 902 672, a 2 532 317 és a 2 842 608 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratok, a 4 053 585 számú amerikai szabadalmi leírás és a 36 676 számú európai találmányi bejelentés. A lipid-komponenseket, például a foszfolipideket, mégpedig a foszfatidsavat, lecitint vagy a kefalint, és adott esetben a semleges, lipideket, például a koleszterint, a lipopeptiddel együtt feloldjuk valamely szerves oldószerben, például kloroform/metanol-elegyben. Bepárlás után homogén filmréteg marad vissza. A filmet vizes fázisban diszpergáljuk, például rázással. Ily módon multilamellás liposomákat kapunk. Ultrahanggal történő ezt követő kezelés után, a kezelés időtartamától függően unilamellás liposomák képződnek, amelyek a hatóanyagot tartalmazzák. A liposoma-szuszpenziók különösen parenterális, például szubkutén vagy intraperitoneális alkalmazásra vagy topikális, például intranazá- 1Í8 használatra, különösen az új lipopeptidek vírusellenes szerekként való alkalmazásánál nagyon jól megfelelnek. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények antibiotikumok antibiotikus hatását is fokozzák. Az adagolást kűlön-külön vagy egyidejűleg végezhetjük. Az antibiotikum hatásos vagy a hatásosnál kisebb dózisát alkalmazzuk, az utóbbi fajtája szerint például 50-500 mg-ot egységadagonként. A találmány szerinti lipopeptideket az egységadagokban körülbelül 5 mg-tól körülbelül az antibiotikumok feléig terjedő mennyiségben használjuk. A lipopeptidet az antibiotikum előtt vagy után 24 órával, előnyösen azonban körülbelül egyidejűleg adjuk be a betegeknek. A találmány szerinti készítményeket például az alábbi antibiotikumok esetében alkalmazhatjuk. Előnyös antibiotikumok például a 3-laktánok között a penicillin, cefalosporin, penem, nokardicin, tienamicin és a klavulánsav. Penicillin-antibiotikumok elsősorban az amoxicil in, ampicillin, karbenicillin, kloxacillin, cik’ocillín, dikloxacillin, mecillinam, meticillin, penicillin G, penicillin V, pivampicillin, szulben cillin, azlocillin, tikarcillin, mezlocillin, piv necillin vagy 6-(4-endo-azatriciklo[5.- 2.2.0íiS]undec-8-enil)-metilén-amino-penicillánsav. A cefalosporin-csoportból például acefaklc r, cefazaflur, cefazolin, cefadroxil, cefocitiu, cefuroxim, cefacetril, cefalexin, cefaloglicín, cefaloridin, cefamandol, cefanon, cefapirin, cefatrizin, cefradin, cefroxadin í 7ó —f D-2-amino-2-(l,4-ciklohaxadienil)-acetamidol- 3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav), cefszulodin, cefotaxim, cefotiam, ceftezol vagy a cefazedon antibiotikumokat nevezzük meg. A nokardicinek közül például a nokardicin A-t, a tiena micinek és a klavulánsavak közül pedig például a tienamicint, illetve a kalvulánsavat említjük meg, Az arainoglikozidok közül különösen a sztreptomicineket, például a sztreptomicint és a sztreptomicin A-t, a neomicineket, például a neomicin B-t, a tobraraicineket, például a tobramicint vagy a dibekacint, a kanamicineket (például a kanamicin A, B és C elegyeit), valamint az amikacineket, gentamicineket (például a gentamicin A, Ci, C2 vagy Cia elegyeit), vagy a szizomicineket, így a szizomicint vagy a netilmicint, továbbá a lividomicint, ribokamicint és a paronomicint nevezzük meg. Tetraciklinekként különösen a tetraci elint, doxiciklint, klórtetraciklint, oxitetr iciklint vagy a metaciklint említjük meg. Makrolidekként például a maridomicint, szpiranicint, így a spiramicin I, II és III-at, az eritromicineket, például az eritromicint, az oleandomicineket, például az oleandomicint és a tetrE acetil-oleandomicint, végül a linkomicineket, például a linkomicint és a klindamicint nevezzük meg. P jlién-antibiotikumokként különösen az amfote ricin B-t és ennek metilészterét vagy nisztatint nevezzük meg. Polipeptidantibiotikumokként például a kolisztrin, gramicidin S, polimiî in B, virginamicin, tirotricin, viomicin vagy vankomicin jön különösen számításba. Rifamieinekként elsősorban a rifamicin S, ri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
