192861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-kinolinkarbonsavak és származékai, valamint a vegyületeket tartalmazó antibakteriális szerek előállítására
13 192861 14 17%-os vizes ammónia 70 : 8 : 1 arányú elegyét használjuk futtatószerként. A kiindulási vegyületek előállítását bemutató példák: A. példa (13) képletű vegyület 19,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 30,1 g vízmentes piperazin és 100 ml dimetilszulfoxid elegyét 2 óra hosszat melegítjük 135-140 ®C-ra. Az oldószert finomvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, leszivatjuk, vízben mossuk, további tisztításhoz a nyers nedves terméket 100 ml vízzel felfőzzük, szobahőmérsékleten leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumszárító szekrényben kalcium felett 100 ®C-on súlyállandóságig szárítjuk. 19,6 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4- -dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, melynek bomláspontja 255- -257 ®C; Rr-értéke 0,07. A kiindulási anyagként használt (VII) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat az alábbi módon állítjuk elő: 24,3 g magnéziumforgácsot vízmentes etanolban (50 ml) szuszpendálunk. Az elegyel 5 ml széntetrakloriddal elegyítjük és ha a reakció beindul, 160 g malonsavdietilészter 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük hozzá és ennek hatására heves visszafolyés figyelhető meg. A reakció lejátszódása után az elegyet még 2 óra hosszat melegítjük forrásig, majd száraz jéggel és acetonnal -5 - -10 ®C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 227,5 g (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilklorid 100 ml abszolút éterrel készített oldatát. Az elegyet egy óra hosszat 0 - -5 ®C-on keverjük, majd éjjel szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és jeges hűtés közben hozzáeresztünk egy 400 ml jeges vízből és 25 ml koncentrált kénsavból élló elegyet. A fázisokat elkülönítjük és még kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres oldatokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 349,5 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-dietilésztert kapunk nyers termékként [(3) képletű vegyület]. 34,9 g nyers (3) képletű 2,4-diklór-5- -fluor-benzoil-malonsav-dietilészter 50 ml vízzel készített emulzióját 0,15 g para-toluolszulfonsawal elegyítjük. Az elegyet alapos keverés közben 3 óra hosszat forrásig melegítjük, a lehűtött emulziót metilénkloriddal több ízben extraháljuk, az egyesített metilénkloridos oldatokat egyszer telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljtik. A maradékot finomvákuumban frakcionáljuk. 21,8 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-eoetsav-etilésztert kapunk [(4) képlet], forráspont 0,09 mbar nyomáson 127-142 ®C. 21,1 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etilésztert, 16,65 g orto-hangyasav-etilésztert és 18,55 g ecetsavanhidrid elegyét két óra hosszat 150 ®C-on melegítjük. Ezután vízsugárvákuumban, majd finomvákuumban 120 ®C-os fürdőhőmérsékletnél az illékony komponenseket ledesztilláljuk. 25,2 g nyers 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3- -etoxiakrilsav-etilésztert kapunk (5) képlet. A további reakcióhoz a vegyület kielégítő tisztaságú. 24.9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3- -etoxi-akrilsavetilészter (5) 80 ml etanollal készített oldatát jeges hűtés és keverés közben cseppenként elegyítjük 4,3 g ciklopropüaminnal. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban leszivatjuk és a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 22,9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etilésztert ((6) képlet] kapunk, amelynek olvadáspontja 89-90 ®C. 31.9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etilésztert 100 ml vízmentes dioxánnal készített oldatét jeges hűtés és keverés közben részletekben 3,44 g 80%-os nátriumhidriddel elegyítjük. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd a dioxánt vákuumban leszívatjuk. 40,3 g maradékot 150 ml vízben szuszpendálunk, 6,65 g káliíúggal elegyítjük és másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A meleg oldatot leszűrjük, vízzel mossuk, majd félig koncentrált sósavval jegeshűtés közben a pH-t 1-2-re állítjuk be, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 100 ®C-on szárítjuk. Ily módon 27,7 g (VII) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspont 234-237 ®C. B példa (14) képletű vegyület 2,8 g (0,01 mól) (VII) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és 5,1 g (0,051 mól) 2-metilpiperazin 6 ml dimetilszulfoxiddal készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük 140 ®C-ra. Az oldószert magasvákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 5 ml vízzel elegyítjük és 1 óra hosszat 95 °C-on tartjuk. Jeges hűtés után a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 0,8 ml ecetsav és 10 ml víz elegyében 90- -100 °C-on feloldjuk. A szűrletet 0,75 g káli— umhidroxid 0,7 ml vízzel készített elegyével, azaz kálilúggal pH = 8-ra lúgosítjuk és a ki5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
