192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
192836 18 c) l-(3-Nitro-fenil)-l,2-ciklopropán-dikarbonsav-dietil-észter 12,3 g nátrium-hidrid azuHzpenzióhoz (55-60%-os, paraffinolajban) 67 ml toluolban keverés közben, valamint nitrogénatmoszférában 68,2 g l-klór-l-{3-nitro-fenil)-ecetsav-etil-észter és 30,5 ml akrilsav-elil-észter keverékét csepegtetjük lassan, a reakcióedény kb. 50°-os belső hőmérsékleténél. A reakció megindítására és meggyorsítására a reakcióelegyhez alkohol és éter 1 : 1 arányú elegyének néhány cseppjét adjuk. A reakció befejeződése után óvatosan 350 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez. éterrel kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel kétszer és híg nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után szűrjük, az oldatot szárazra pároljuk és metilén-kloriddal 1 kg, 0,063 - 0,280 szemcseméretű kovasavgélen kromatografáljuk. A c) eljárás címében megadott vegyületet kapjuk barna olaj alakjában, Rf-érték 0,15 kovasavgél-vékonyréteglemezen, metilén-kloridban, d) l-(3-Nitro-fenil)-l,2-ciklopropón-dikarbonsav 14,2 g l-(3-nitro-fenil)-l,2-ciklopropán-dikarbonsav-dietil-észtert 150 ml metanolban oldunk és 100 ml 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Éjszakán át végzett keverés után a sötétbarna színű oldatból eltávolítjuk az oldószert. 0“-ra való hűtés közben az elegyet 50 ml 2,0 n hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, majd éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázisokat kevés vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott kristályokat pelrolétert tartalmazó forró etil-acetátból átkriBtályosítjuk. A d) eljárás címében megadott vegyületet kapjuk halvány bézs színű, 167-180° op.-ú kristályok alakjában, Rf = 0,2 kovasavgél-vékonyréteglemezen, metilón-klorid = metanol : jégecet 40 : : 5 : 1 rendszerben. e) l-(3-Nitro-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 9,8 g l-(3-nitro-fenil)-l,2-ciklopropán-dikarbonsav és 4,9 g karbamid 250 ml xilollal (izomerelegy) készített elegyét körülbelül 16 órán keresztül körülbelül 150°-os fürdő-hömérsékleten keverjük. Ezután a xilolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát és víz között kétszer megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után az e) eljárás címében megadott vegyületet kapjuk, halványsárga, 173-174“ op.-ú kristályok alakjában; Rf-érték 0,3 kovnsavgél-vékonyréteglemezen, hexán : etil-acetát 4 : 6 rendszerben. 3. példa a) l-(4-Amino-feriil)-3-metil-3-azabiciklo(3. l.0)hexán-2,4-dion 1,5 g 3-metil-l-(4-nilrofenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 50 ml etanollal készített oldatát 0,1 g 5%-os palládiumozott szén jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát és petroléter olegyéből átkristályosítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk halvány rózsaszínű, 137-139° olvadásponté kristályok alakjában; Rf-érték 0,47 kovasavgél-vékonyréteglemezen melilén-klorid : metanol 15 : 1 rendszerben A kiindulási anyag előállítása: b) 3-Metil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion 25 ml dimetil-formamidban 2,32 g 1—{4— -nitro-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexón-2,4-diont oldunk és nitrogénatmoszférában 0,3 g nátrium-hidriddel (prakt. Fluka) elegyítjük. 30 perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet 0°-ra hűtjük és cseppenként elegyítjük 0,93 ml metil-jodid 5 ml dimetil-formamiddal készitetL oldatával. További 5 órás keverés után a nátrium-hidrid feleslegét metanol hozzáadásával elbontjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és víz, valamint tömény, vizes nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal egyszer mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás utón a b) eljárás címében megadott vegyületet kapjuk színtelen, 148-150° op.-ú kristályok alakjában; Rf-érték 0,7 kovasavgél-vékonyréteglemezen metilén-klorid : metanol ; jégecet 40 : 5 : 1 rendszerben. 4. példa 3-Elil-l-(4-amino-fcnil )-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-dion A 3. példában megadottakkal analóg módon 4,1 g 3-elil-l-(4-nilro-fenil)-3-azabiciklo(3.1.0)hexán-2,4-diont 120 ml etanolban oldunk, 0,2 g 57ic°B palládiumozott szén jelenlétében hidrogénezzük és feldolgozzuk. A címhen megadott vogyülelel kapjuk, amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
