192829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akridinon-származékok előállítására
7 192829 8 karbonilcsoportok vagy a fenil-gyűrűn adott esetben helyettesített fenilalkoxikarbonilcsoportok, különösen tercier butoxikarbonilvagy benziloxikarbonil-csoport) vagy könnyen lehasítható, a fenil-gyűrűn adott esetben helyettesített fenil-alkil-csoportok (pl. benzilcsoport) jöhetnek tekintetbe. A védőcsoport lehasítását önmagunkban ismert módszerekkel végezzük el. A lehasítási módszert természetesen a jelenlevő védőcsoport jellegétől függően választjuk meg. E célra csak a védőcsoport szelektív eltávolítására alkalmas módszerek alkalmazhatók, amelyek során a molekula más szerkezeti elemei nem szenvednek károsodást. A fenti védőcsoportok hidrolitikus úton távolíthatók el. így pl. a benziloxikarbonil- és tercier butoxikarbonil-csoportot savas körülmények között szelektíven lehasíthatjuk. Az eljárást pl. bróm-hidrogénsav és jégecet elegyével történő kezeléssel vagy bór-trifluoriddal vagy bór-tribromiddal inert szerves oldószerben (pl. diklórmetánban) hajthatjuk végre. A tercier butoxikarbonilcsoportot sósavval inert szerves oldószerben (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban stb.) vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel is eltávolíthatjuk. A találmányunk szerinti eljárás során egy (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakíthatunk. A savaddíciós sókat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk és pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, citrátokat, acetátokat, szukcinátokat, metán-szulfonátokat, p-toluol-szulfonátokat stb. állíthatunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (X) általános képletű vegyületeket, valamint a (XVII) és (XII) általános képletű vegyületeket az A-reakciósémán bemutatott módon, a (XIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. A képletekben a pontozott vonal, A, R1, R2, R31, R41, RS1, R8 és X jelentése a fent megadott és R52 jelentése valamely, R5 jelentésénél megadott, primer vagy szekunder bázikus aminocsoportot tartalmazó csoport. A (XIII) általános képletű vegyületek ismert vegyületcsalád tagjai. A (XIV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet erős bázis (pl. nátrium-hidrid stb.) jelenlétében az -A-R51 általános képletű csoport bevitelére képes szerrel alkilezünk. A reakciót önmagukban ismert és a szakember számára közismert módszerekkel végezhetjük el. A (X) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet inert szerves oldószerben halogénezőszerrel kezelünk. Halogénezőszerként előnyösen oxalil-kloridot vgy foszfor-oxikloridot, míg oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.), acetonitrilt vagy a halogénezőszer fölöslegét alkalmazhatjuk. A fenti módszerrel X helyén klóratomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (X) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsók. Néhány (X) általános képletű vegyület — mint már említettük — nem különösebben stabil és ezeket célszerűen előállításuk után közvetlenül továbbalakítjuk. Az Y~ jelzésű anion jellege a megfelelő (X) általános képleű vegyület előállításának módjától függ. így pl. X helyén klóratomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeknek oxalil-klorid halogénezőszer segítségével történő előállítása esetén Y~ helyén klorid-aniont tartalmazó vegyületeket kapunk. Amennyiben halogénezőszerként foszfor-oxikloridot alkalmazunk, Y“ helyén P02C12- csoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket kapunk. Az R5 helyén primer vagy szekunder bázikus aminocsoportoktól eltérő csoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket — azaz a (XVIIa) általános képletű vegyületeket — oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet egy (XVIIÍ) általános képletű tioszemikarbaziddal reagáltatunk — a képletben R31 és R41 jelentése a fent megadott. A reakciót a b) eljárással kapcsolatban megadott reakciókörülmények között végezhetjük el. Az R5 helyén primer vagy szekunder bázikus aminocsoportot magábanfoglaló csoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet — a (XIV) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon — az -A-R8 általános képletű csoport bevitelére képes szerrel alkilezünk; a kapott (XIVS) általános képleű vegyületet — a (X) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon — egy (XS) általános képletű vegyületté alakítjuk; a kapott terméket — a (XVIIa) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon — egy (XVIII) általános képletű tioszemikarbaziddal hozzuk reakcióba, majd a kapott (XVIIS) általános képletű vegyület ben — a c) eljárásnál megadott reakciókörülmények között — az N-védőcsoportot lehasítjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (XII) általános képletű vegyületeket a (XS) általános képletű vegyületekből állíhatjuk elő, éspedig az (I) általános képletű vegyületeknek a (X) általános képletű vegyületekből az a) és b) eljárással, valamint a megfelelő kiindulási anyagok előállítására megadott módszerekkel analóg módon. Az (I) általános képletű akridinon-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen értékes schistosomicid tulajdonságokat fejtenek ki és ezért schistosomiasis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek schistosomicid hatását az alábbi állatkísérletekkel igazoljuk : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
