192826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-guanidino-4-triazolil-tiazol-származékok előállítására
9 192820 10 2,90 g (14,48 mmól) 2-guanidino-tiazol-4-ilkarbohidrazidot 50 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk és 29,1 mmól propionimidsavetilésztert adunk hozzá (amelyet 4,0 g 29,1 mmól propionimidsav-etilészter-hidrokloridból állítunk elő). A szuszpenziót 5 napon át 25°-on tartjuk, majd szűrjük és a kapott szilárd anyagot 2 órán át 60°-on vákuumban szárítjuk. 2,802 g (75%) 2-guanidino-tiazol-4-il-[2’-(r’-aminopropilidén)]-karbohidrazont kapunk. 10. példa 2-Guanidino-4-(5-etil-1,2,4-triazol-3-il)-tiazol 2,726 g (10,7 mmól) 2-guanidino-tiazoI-4-il-[2’-( 1 ”-amino-propilidén)]-karbohidrazont 50 ml vízben visszafolytással 2 órán át forralunk. Lehűtés közben szilárd anyag válik ki. Ezt 200 ml forró vízzel mossuk, a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot eltávolítjuk és az oldatot lehűtjük, így szilárd fehér anyagot kapunk. Vízből kétszer átkristályosítjuk, 1,048 g (41%) 2-guanidino-4-(5-etil-1,2,4-triazol-3-il)-tiazolt kapunk, op. : 251-257° (bomlás közben). NMR (DMSO-d6) (delta): 13,80 (széles s, 1H); 7,27 (s, 1H); 6,95 (széles s, 4H); 2,70 (q, 2H); 1,25 (t, 3H); Elemanalízis CgHnN^S összegképletre: számított: C 40,49; H 4,67; N 41,32; talált: C 40,61 ; H 4,60; N 40,50. 11. példa A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló hatását egy éjjelen át éheztetett, Heidenhain bulldogokban határoztuk meg. Pentagastrint (Pentavlon-Ayerst) használtunk a savtermelés fokozására oly módon, hogy előzetesen meghatározott koncentrációjú infúziót vezettünk be folyamatosan egy felületi láb-vénába a megközelítőleg maximális gyomorsav-kiválasztásnak az elérésére. A pentagastrin-infúzió megkezdésétől szított 30 percenként levettük a gyomornedv-tartalmat és annak mennyiségét 0,1 ml pontossággal mértük. Egy kísérlet folyamán mindegyik kutyából 10 mintát vettünk. A savkoncentrációt úgy határoztuk meg, hogy 1,0 ml gyomornedvet pH 7,4-re titráltuk 0,1 n nátrium-hidroxiddal, automatikus büretta és üvegelektród pH-mérő (Radiometer) felhasználásával. A gyógyszert vagy a vivőanyagot intravénásán adagoltuk, 90 perccel a pentagastrin infúzió kezdetét követően, 1 mg/kg dózisban. A gyomorsav-kiválasztást gátló hatást úgy számítottuk ki, hogy összehasonlítottuk a gyógyszer beadagolása után észlelt legalacsonyabb savkiválasztást a közvetlenül a gyógyszer beadagolása előtt mért átlagos savkiválasztással. A kapott eredmények arra mutattak, hogy 4., 6., 8. és 10. példa szerinti eljárással előállított vegyületek 1 mg/kg dózisban legalább 15%-kai gátolták a gyomorsavkiválasztást. 12. példa A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hisztamin H2 antagonista hatását a következő eljárással határoztuk meg. Tengerimalacokat gyorsan, a fejre mért csapással elpusztítottunk, a szívet eltávolítottuk és szabaddá tettük a jobb pitvart. A pitvarokat nem izotóniás, ellenőrzött hőmérsékletű (32 ±2°) szövetfürdőbe helyeztük (10 ml; oxigénnel dúsított — 95% 02; 5% C02 - Kerbs—Henseleit puffert — pH 7,4 — tartalmaz) és kb. 1 órán át stabilizálódni hagytuk, amely idő alatt a szövetfürdőt többször átöblítettük. Az egyes pitvar-összehúzódásokat egy kardio-tachométerrel és egy Grass poligráf regisztrálóval összekötött erő-átviteli szerkezettel követtük. Miután a hisztamin adagra bekövetkező válaszgörbét felvettük, az egyes pitvarokat tartalmazó fürdőket friss pufferrel többször átöblítettük és a pitvarokat az eredeti viszonyok mellett újra egyensúlyba helyeztük. Az eredeti viszonyokhoz való visszatérés után kiválasztott vég-koncentriációban vizsgálandó vegyületeket adagoltunk és az antagonista jelenlétében újra meghatároztuk a hisztamin adag hatására bekövetkező válaszgörbét. Az eredményeket dózisirány alakjában fejeztük ki (az arány a maximális stimulálás felének antagonista nélkül vagy innak jelenlétében való eléréséhez szükséges msztaminkoncentriációk aránya) és meghatároztuk a H2 receptor antagonista látszólagos disszociációs állandóját (pA2). A kapott eredmények arra mutatnak, hogy a 4., 6., 8. és 10. példa izerinti eljárással előállított vegyületek pA2 értékei 5,7-nél nagyobbak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű, új 2-guanidiio-4-triazolil-tiazol-származékok előállítására, amelyek képletében R jelentése aminocsoport, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal j e 11 emez ve, hogy a) olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport valamely (III) általános képletű vegyüleet, amely képletben R’ jelentése aminocsoport, valamely RC(NH)OR” általános képletű vegyülettel, ahol R” jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport oázis jelenlétében reagáltatunk és a kapott (IT) altalános képletű vegyületet, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport 75 és 110 °C közötti hőmérsékleten hevítjük vízien, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előíllítására, ahol R jelentése aminocsoport, valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
