192826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-guanidino-4-triazolil-tiazol-származékok előállítására
5 192826 6 110 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 90 °C és 100° C között, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése aminocsoport. Az (I) általános képletű vegyületek szekréciót gátló és hisztamin H2 antagonista hatásúak, ennek megfelelően a vékonybél és gyomorfekély valamint hiperaciditás kezelésére alkalmasak. A „gyomor hiperaciditásánák kezelése” kifejezést abban az értelemben alkalmazzuk, hogy az magában foglalja a gyomorfekély és minden más olyan megbetegedés kezelését, amelyet a gyomorsav-kiválasztás okoz vagy súlyosbít. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása különböző hagyományos gyógyszerforma, orális és parenterális készítmények segítségével történhet. A vegyületek előnyösen szájon át alkalmazhatók. Ezeket a vegyületeket általában szájon át, 0,1—20 mg/testsúly kilogramm/nap, előnyösen 0,2—2,5 mg/kg/nap dózisban adagoljuk a betegeknek. Ha a parenterális alkalmazás előnyös, úgy ezeket a vegyületeket 0,1—1,0 mg/testsúly kilogramm napi dózisban adagolhatjuk a betegeknek. Az adagolás azonban szükség esetén változtatható, a kezelendő egyén állapotától és az alkalmazott konkrét vegyület tulajdonságaitól függően. A vegyület a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal keverve vihető be és alkalmazhatunk egyszeres vagy többszörös dózist. Megfelelő segédanyagoknak tekinthetők a közömbös higítószerek vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és a különböző szerves oldószerek. A gyógyszerkészítmények, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az új (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal keverjük össze, különböző adagolási formák, így tabletta, por, kapszula, pasztilla vagy szirup alakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket, például ízanyagokat, kötőanyagokat vagy vivőanyagokat tartalmazhatnak. így orális bevitel céljából a tabletták különböző vivőanyagokat, például nátrium-citrátot, valamint különböző szétesést elősegítő szereket, például alginsavat, keményítőt és komplex szilikátokat tartalmazhatnak, kötőanyagokkal, például poli(vinil-pirrolidon)nak, szacharózzal, zselatinnal vagy arabmézgával együtt. Tablettázási célokra ezenkívül gyakran hasznosan alkalmazhatók a lubrikánsok, így magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát vagy talkum. Hasonló típusú szilárd keverékek töltőanyagként is alkalmazhatók lágy- és keményzselatin kapszulákban. Ebben az esetben előnyös a laktóz és a nagymolekulájú poli(etilén-glikol)ok. Orális alkalmazás céljából szuszpenziók vagy elixírek előállításához a hatóanyagokat különböző édesítő vagy színező anyagokkal, ízanyagokkal vagy festékekkel és kívánt esetben emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel, hígítókkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyeivel keverjük. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek orálisan előnyösen egység-adagokban alkalmazhatók, azaz egyszeri, fizikailag elkü’önült dózis egységenként, amely a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazzák a gyógyszertechnológiában ismert vivőanyaggal vagy higítószerrel együtt. Ilyen egység-dózis például a tabletta vagy kapszula, amely 5—1000 mg mennyiségű hatóanyagot, (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amely a dózis egység összsúlyának 10—90%-át teszi ki. Az (I) általános képletű vegyületek parenterális alkalmazásához steril vizes oldatait használha:juk, amelyek például propilén-glikol-, nátrium-klorid-, dextróz- vagy nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot tartalmazhatnak. Ezekhez az oldatokhoz szükség esetén megfelelő puffert kell adni, és az oldatot izotóniássá kell tenni, megfeleli mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz adagolásával. A parenterális készítményekhez megfelelő steril oldatok előállítása a szakember számára jól ismert. \ találmány szerinti (I) általános képletű vegyietek gyomornedv-kiválasztást gátló szer és hiíztamin H2 antagonista hatását standard farmakológiái vizsgálatokkal határoható meg, a kcvetkető módon: .1) a hisztamin azon hatásának gátlására irányuló képesség mérése, amelyet egy antihisztamin, így a mepiramin nem blokkol, és (2) a gyomorsav-kiválasztás gátlására irányló képesség mérése olyan Heidenhain bulldogok gyomrának felhasználásával, amelyeket előzetesen -w- a gyomorsav-kiválasztás fokozására — pentagastrinnal kezeltünk. A talámányt a következő példákkal illusztráljuk. A hőmérsékleteket egyöntetűen Celsius fokc kban adjuk meg. 1. példa 2-Ouanidino-tiazol-4-il-karbonsav-etilészter 111,2 g (0,94 mól) N-amidino-tiokarbamidot 1 iter etanolban oldunk, visszafolyatás mellett. Az oldathoz visszafolyatás közben gyorsan — 10 perc alatt — hozzáadunk 200 g (1,02 mól) et:l-bróm-piruvátot. 2 órás visszafolyatás után hozzáadunk még 20 g (0,1 mól) etil-bróm-piruvátot és visszafolyatással forraljuk további 2 órán át. A reakcióelegyet 10°-ra hűtjük és tommy ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a pH értéke 10 legyen. Szilárd anyag kr letkezik, amelyet szűrünk, éterrel kétszer mosunk és vákuumban szárítunk. 176, 4 g (88%) 2-guanidino-tiazol-4-il-karbonsav-etilésztert kapunk, op. : 229—230° (bomlás közben). 2. példa 2-Guanidino-tiazol-4-il-karbohidrazid 16,7 g (0,0779 mól) 2-guanidino-tiazol-4-ilkorbonsav-etilésztert 25 ml (0,514 mól) hidrazinhidráttal reagáltatunk 200 ml vízmentes etanolban. A szuszpenziót visszafolyatással forraljuk. 1,5 órai visszafolyatás után a tiszta oldatból szilárd anyag kiválása indul meg. 2 óra visszafc lyatás után a reakcióelegyet lehűtjük, a kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
