192792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-metil-fenol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 192792 10 határokon belül változtatható, előnyösen pl. valamennyi nemesfém katalizátor alkalmazható hordozóval vagy anélkül, pl. platinadioxid, rádium, palládium, Raney-nikkel, előnyösen csontszenespalládium-katalizátort használunk. A hidrogénezést 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten 1-100 atmoszféra közötti nyomáson hajthatjuk végre, előnyös azonban az atmoszférikus nyomás és a 20-40 °C közötti hőmérséklet. A kapott terméket általában tovább tisztítjuk, miután szűréssel és az oldószer lepárlásával izoláltuk. Többek között izolálási módszerként megfelel a kromatográfia, előnyösen szilikagélen és poláros oldószert alkalmazunk, pl. acetont vagy metanolt. A (VI) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése trialkilammóniumcsoport, könnyen kaphatjuk halogenidjeik, pl. jodidjaik formájában, ha b) eljárásváltozattal kapott Mannich-bázisokat ismert módon kvaternerizáljuk R8-X általános képletű alkilezőszerrel, ahol R8 jelentése 1-8 szénatomos alkil—, benzil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport és X" jelentése egy kilépőcsoport, pl. halogénanion, azonban más kilépőcsoportok is szóbajöhetnek, pl. tozil-, mezilszulfátcsoport. Előnyösek a metilezőszerek, pl. jódmetán. A reakciónál valamennyi, a reagensekkel szemben inert oldószer használható, pl. ketonok, aceton, észterek, pl. etilacetát vagy klórozott szénhidrogének, pl. metilénklorid. Előnyösen oldószerként feleslegben lévő alkilezőszert használhatunk. A reakciót általában 0-150 °C között végezzük. A reakcióképes alkilezöszerek pl. jódmetán esetében elegendő a szobahőmérséklet, hogy a reakció viszonylag rövid idő alatt, azaz néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt lejátszódjék. A különböző eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületek szabad bázisként vagy savaddíciós sóként keletkeznek. Ahhoz, hogy egy savaddíciós sóból szabad bázist kapjunk, szükséges, hogy a sót legalább egy ekvivalens bázissal kezeljük. Szerves vagy szervetlen bázisokat egyaránt 5 használhatunk, ilyenek pl. a trietilamin, tetraetilammóniumhidroxid, vagy piperidin, illetve lítium-, nátrium-, káliumhidroxid vagy nátriumhidrogénkarbonát vagy nátriumkarbonát. Ehhez a reakcióhoz a savaddíciós sót előnyösen oldott formában használjuk, pl. alkanolokban, metanolban vagy etanolban, vagy különösen előnyösen vizes oldatok formájában és a szervetlen bázist pl. nátrium-hidroxid hozzáadása, kristályos (1) általános képletű szabad bázis kicsapódását eredményezi. Fordítva a HA általános képletű savakkal képezett savaddíciós sókat úgy kapjuk, hogy az (I) általános képletű szabad bázis oldatait legalább egy ekvivalens HA általános 20 képletű savval reagáltatjuk, előnyösen alkoholos oldatok, pl. metanolos oldat formájában, de vizes oldatok is megfelelők. Savaddíciós só vagy azonnal vagy az oldószer eltávolítása után kristályosodik adott esetben megfelelő oldószerből átkristályositható és így kapjuk a tiszta formát. HA általános képletű savként gyógyászatiig előnyös savaddíciós sók előállítása céljából a következő savak előnyösek: szerves savak, pl. borkősav, almasav, tejsav, esetsav, citromsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, stb. szervetlen savként használhatók a sósav, hídrogénbromid, hidro- 22 génjodid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy amidoszulfonsav. A találmány szerint a kiviteli példákban leírt vegyületeken kívül a következő táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyü• n leteket is elóállithatjuk: Am=Amil Bu=Butil R1 Rz R3 R4 R5 R« n R-C2H5 H t-Am H H H 2 H-C3H7 H t-Am H H H 2 H ÍZ0-C3H7-H t-Am H H H 2 H -CHz-CH=CH2 H t-Am H H H 2 H CH3-C=CHH t-Am H H H 2 H CH2C1-H t-Am H H H 2 H CH2FH t-Bu H H H 2 H CHF2-H t-Bu H H H 2 H cf3 H t-Bu H H H 2 CH2-CF3-H t-Bu H H H 2 H-C5H9 H t-Bu H H H 2 H-C6Hu H t-Bu H H H 2 H CjHs-H t-Bu H H H 1 H C3H7-H t-Bu H H H 1 H ÍZ0-C3H7-H t-Bu H H H 1 H-CH2-HC=CH2 H t-Bu H H H 1 11 Cíl2-C=CH H t-Bu H H H 1 H CH2C1-H t-Bu H H H 1 H CH2FH L-Bu H H H 1 H G
