192792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-metil-fenol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 192792 6 nokkal - R5 és R6 jelentése a fenti hidrogénatom kivételével - reagáltatunk, vagy c) egy (VI) általános képletü vegyületet, ahol n, R-R4 jelentése a fenti és Z jelentése lehasadó csoport - vagy egy H-N=Y általános képletű aminokkal vagy NaN3-dal reagáltatunk, ahol Y jelentése amino védőcsoport, vagy a fent megadott R5 és R6, és így (VII) általános képletű vegyületet kapunk és adott esetben az aminovédócsoportot hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan lehasitjuk, vagy az a)-c) eljárásváltozatok valamelyikével kapott (I) általános képletű vegyületeket adott esetben fiziológiailag elfogadható sóikká alakítjuk. A c) eljárásváltozatnál a Z kilépőcsoport nukleofil könnyen lehasítható csoport lehet, mint pl. halogénatom, tozil-, dimetilaminovagy trimetilammónium csoport. Y amínovédőcsoport, pl. ftaloilcsoportot jelent. Az aminovédőc6oport a peptidszintézisből ismert 1 értékű csoport lehet, pl. benzilcsoport vagy más CO-R7 általános képletű acilcsoport, ahol R7 jelentése a fenti. 0 Az R7-C általános képletü csoport (IV) általános képletű vegyületekről történő lehasítását az a) eljárásváltozatnál általában sav, bázis segítségével víz jelenlétében hajtjuk végre. Ha savanyú körülmények között történik a lehasítás, akkor előnyösen erős ásványi savat, pl. sósavat, hidrogénbromidot vagy hidrogénjodidot vagy kénsavat használunk. Bázis alkalmazása esetén előnyösen alkálikus bázisokat használunk, pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot. Oldószerként valamennyi a reakciópartnerekkel szemben inert oldószer szóbajöhet, ilyenek pl. az alkanolok, előnyösen etanol vagy savanyú hidrolízis feltételek esetén alkánsavak, pL ecetsav. Általában legalább egy ekvivalens vizet kell a reakcióelegyhez adni, többnyire azonban nagyobb felesleget alkalmazunk vagy viz szolgál egyedül oldószerként, ez különösen a lúgos elszappanosításoknál előnyös. A reakció hőmérséklete 20 és 150 °C között van, előnyösen a használt oldószer forráspontján dolgozunk. A savanyú elszappanosításnál a termék azonnal vagy az oldószer eltávolítása után kristályos formában savaddiciós sóként keletkezik. Adott esetben a terméket megfelelő oldószerből átkristályosítva tisztítjuk. A lúgos elszappanosításoknál ezzel szemben általában a feleslegben lévő bázis semlegesítése után azonnal a szabad (I) általános képletű benzilamint kapjuk. A (IV) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a (II) általános képletű fenolokat (III) általános képletű N-hidroximetilkarboxamidokkal előnyösen 2-halogén-N-hidroxi-metilacetamiddal, pl. 2-klór-N-hidroximetilacetamiddal reagáltatjuk a Tscherniak-Einhorn reakció feltételei szerint savas katalízis közben. Hatásos savkatalizátorként különösen az erős ásványi savak, pl. sósav vagy kénsav használható. Oldószerként valamennyi ilyen reakciónál szokásos oldószer szóbajöhet, különösen alkalmasnak mutatkoznak az alkánsavak, pl. ecetsav vagy propionsav, de használhatunk feleslegben lévő ásványi savat is oldószerként, pl. tiszta koncentrált kénsav lehet előnyös. A reakciót 0-100 °C között hajtjuk végre. Melléktermékek keletkezésének elkerülésére előnyös a 0-30 °C hőmérséklettartomány. Előnyös lehet, hogyha a (III) általános képletű N-hidroxi-metilkarboxamidot in situ állítjuk elő, pl. úgy, hogy a (II) általános képletű fenolt R7-CO-NH2 általános képletű karboxamid és R-CHO általános képletű karbonilvegyület elegyével - ahol R jelentése a fenti - reagáltatjuk a fent megadott módon és így kapjuk a (IV) általános képletű vegyületeket. Azt találtuk, hogy az ilyen amidometilezéseket a pontosan betartott reakcióidő esetén, amely vegyületek és reakcióhőmérséklet szerint 10 perc és néhány óra között lehet, akkor is jól végrehajthatjuk, hogyha szélsőséges reakciókörülményeket használunk, pl. koncentrált sósavat oldószerként és gyors és teljes átalakulást kapunk. A mellékreakció pl. dezalkilezés, különösen detercbutilezés elkerülhető, vagy minimálisra csökkenthető, hogyha pontosan betartjuk a reakciókörülményeket. A reakciótermékek izolálása célszerűen úgy történik, hogy egy nem oldószert, pl. vizet adunk a reakcióelegyhez és így a termék rendszerint azonnal kristályosán válik ki és megfelelő oldószerből átkristályosítható, vagy sok esetben további tisztítás nélkül tovább feldolgozható. Az a) és b) eljárásváltozatokhoz használt (II) általános képletű kiindulási anyagokat különböző módon állíthatjuk elő. Az egy:k módszer szerint egy (VIII) általános képletű tioétert oxidálunk az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R4-R4 és n jelentése a fenti. Ez az oxidáció az irodalomból ismert. Ismert továbbá az is, hogy a reakciófeltétel megválasztása révén vagy szulfoxidot (n=l) vagy szulfont (n=2) kapunk. A (VIII) általános képletű tioétereket önmagában ismert módon állíthatjuk elő (IX) általános képletü fenolokból - R7-!!4 jelentése a fenti - pl. oly módon, R^SO-R1 általános képletű szulfoxiddal reagáltatva perklórsav és foszforoxiklorid jelenlétében vagy R1- -S-Cl általános képletü szulfenilkloriddal reagáltatva ismert módon, ahol R1 jelentése a fenti. A (IX) általános képletü fenolok irodalomból ismert módszerrel könnyen előállíthatok (1. Houben-Weyl, Methoden der org. Chem. - Phenole, 2. rész. 925. old. G, Thieme kiadó, Stuttgart 1976). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
