192780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-ciano-2-azetidin-származékok előállítására
5 192780 6 esetben lehasítjuk az amino-védócsoportot, akkor 4-kar bamoil-2~aze tidinon-azár mázé kokat kapunk, melyeket a (III) általános képlettel jellemezünk. A (III) általános képletben R* és W jelentése a már megadott. Az R1 és R2 szubsztituens jelenlétében az aminocsoportok védőcsoportjai például a fenti - acetil-, 2-(trimetíl-szíIil)-etoxi-karbonil-, valamint az ácilcsoporttól eltérő védőcsoport - igy a tritilcsoport. A találmányunk szerint (IX) általános képletű vegyületet ciano-vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket. A (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben R2 és Y jelentése a mér megadott - alkalmazhatjuk a szabad vegyület, különböző savakkal vagy bázisokkal képzett sók vagy (J) általános képletű csoporttal képzett szilil-származékok - ahol Y1 és Y2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilc8oport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropil-csoport -formájában. Az olyan (IX) általános képletű vegyületek - a képletben R2 és Y jelentése a már megadott -, amelyek a 3- és 4-helyzetben tartalmazzák a szubsztituenseket, cisz- és transz izomerek formájában fordulhatnak elő. A 3- és 4-helyzetben lévő szénatomok aszimmetrikus szénatomok. Ennek megfelelően elméletileg legalább négy sztereoizomer lehetséges. Ugyanez áll fenn, ha az R2 szubsztituens aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. A kapott sztereoizomereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy keverékeik formájában. A (IX) általános képletű vegyületek - a képletben Y jelentése a már megadott és R2 jelentése karboxilcsoportot tartalamzó csoport - sóiként nem-toxikUB kationokkal - így nátrium- vagy kálium-kationokkal -, bézisos aminosavakkal - így argtninnel, ornitinnel, lizinnel vagy hisztidinnel -, továbbá N-metil-glutaminnal, dietanöl-aminnal, trietanol-atninnal, poli(hidroxi-alkü)-aminokkal (például trÍ8z(hidroxi-metil)-amino-metánnal) képzett sókat alkalmazhatunk. A bézisos csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek - a képletben Y jelentése a már megadott és R2 jelentése házi sós csoport - sóit szerves savakkal - így ecetBavval, borkósavval vagy metánszulfonsavval -, szervetlen savakkal - így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval -, savas aminosavakkal - így argininnel, aszparaginsavval vagy glutaminsavval - képezzük. A (IX) általános képletű vegyületeket szililezószerrel képzett szililezett alakban is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. A szililezőszer például a (XI) általános képletű vegyület - a képletben P1, P2 és P3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsöpört (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport) és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom. Használhatunk ezen kívül szililezószei— ként h e xa- ( C i-1 ) alk il-c i klotr iszilazá n t, okta(Ci-i)alkil-ciklótetraszilizánt, tri(Ci-t)aÍkil-szilil-aoetamidot és bisz-(tri-(Ci-«)alkil-szilil)-acetamidot is. Előnyős szililezőszerek a (XII) éltalános képletű vegyületek - a képletben Y1 és Y2 jelentése 1-4 szénatomoe alkil( 1-4 szénatomos csoport, Y3 jelentése terc-butil- vagy izopropilcsoport, és Y* jelentése a szilílezószerről lehasadó reakcióképeB csoport vagy atom. A megadott képletben Y1 és/vagy Y2 jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoport. A fentieknek megfelelően a szilil-vegyületek például a következők: N, 0-bisz(terc-butil-diinetil-8zilil)-trifluor-acetamid, N, 0- -bisz)izopiropil-dimetil-szilil)-acetamid, bisz (d irnetil-izőpropil-szilil)—acetamid, izopropil-dimelil-szilil-acetamid, biszi[ dimetil-terc-butil-szilil)-acetamid, N-metil-N-terc-butil-dimetil -szilil-acetamid, N-roetil-N-izopropil-dimetil-sZilil-trifluor-acetamid, N-terc-butil-dimetil-ezilil-dietil-amin, 1, 3-bisz(klór-metil)-l, 1, 3, 3-tetra-terc-butil-dimetil-diszilazán, N-izoprop il-dimetil-szilil-imidazol, terc-butil-difenil-klór-szílán, izopropil-dietil-klór-szilán, izopropil-metil-diklór-szilán, terc-butil-dimetil-klór-szilán, izopropil-dimetil-klór-szilán és terc-butil-dietil-klór-Bzitón. Ha például terc-butil-dimetil-klór-Bzilánt vagy izopropil-dinietil-klór-szílént alkalmazunk, akkor a szilil-szdrmazékot szilárd alakban kapjuk még. A szililezési reakciót 0-5Ö “C, előnyösen legfeljebb 38 °C hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C) folytatjuk le néhány perctől (mintegy 10 perc) 24 óráig terjedő idő alatt. A reakciót célszerűen valamilyen inert oldószerben, például etil-acetétban, dioxánban, tetrahidrofuránban, N, N-dimetil-acetamidban, N, N-dimetil-formamidban, diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, acetonban, metil-etil-ketönban vagy acetonitrilben vagy ezek elegyében folytatjuk le. A reakciót lefolytathatjuk valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy valamilyen szerves bázis, például triaikil-aminok - így trietil-amin vagy tributil-amin -, triaralkil-aminok - igy tribenzil-amin -, továbbá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
