192760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-oxido-piridil) -1,4-dihidroxipiridin-3,5-dikarbonsav származékainak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
2. táblázat Inotrop hatás, elektromos-árammal izgatott, izolált tengerimalac-szív balpitvarán: a maximális kontrakciós erő százalékos változása 7 192760 B A példa vegyülete Koncentráció mg/ml • A százalékos változás a kiindulási értékhez képest (zárójelben megadva) 23. 1 +1 í 1 (N = 4) 10 +3 ± 1 (2,03 ± 0,17 g) 100 +14 t 2 22. 1 +2 i 2 (N = 4) 10 +6 ± 1 (2,46 ± 0,17 g) 100 + 16 i 2 9. 0,1 O +| O (N = 4) 1 +4 + 0 (2,20 ± 0,32 g) 10 +3 1 2 100 +10 i 3 24. 1 + 1 ± 1 10 +9 + 1 (2,25 i 0,16 g) 100 +47 i 7 Kontroll 1. megfelelő meny-1 a 2 (N = 6) 2. nyiségű poli-5 ± 3 (2,62 ± 0,31 g) 3. (etilén-glikol)-5 i 2 4. oldószer adagolása-2 ± 4 N = a kísérletek száma Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R3 olyan 1-2 szénatomos alkílcsoportot képvisel, amely a szomszédos Ac2 acilcsoporttal együtt egy 2-oxa-1-oxo-(2- -3 szénatomos)alkllén-csoporttá kapcsolódik, emellett az utóbbi csoport a karbonilcsoporton keresztül kötődik az 1,4-dihidropirldln-gyűrü 3-helyzetü szénatomjához, a szívizom kontraktilltását (összehúzódásra való képességét) növelik. Ezt a hatást tengerlmalacok elektromosan ingerelt szivpitvarán in vitro mutattuk ki, amikoris a fenti vegyületeket a 2. táblázat szerinti mennyiségben alkalmazva az összehúzódások erősségét növelik. A kísérleti módszerre nézve általános jellegű Ismertetést közölt J. V. Levy: Isolated atrial preparations: Methods is Pharmacology, Vol. 1. Editor: H. Schwartz, 77-104. oldal. Appleton-Century-Crofts, New York (1971). A fenti hatások alapján az említett vegyületek szívelégtelenség kezelésére alkalmasak. Az új vegyületek azonban egyúttal értékes köztitermékek más vegyületek, különösen gyógyszerészeti szempontból hatásos vegyületek előállításánál. A találmány kiváltképpen a kiviteli példákban leírt, speciális vegyületek előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyüle-35 tét vagy ilyen vegyület tautomerjét vagy a megfelelő tautomerelegyet, ahol X és Y közül az egyik -NH-R1 általános képletű csoportot és a másik hidroxilcsoportot vagy -NH-R1 általános képietü csoportot képvisel, gyürüzá- 40 rási reakciónak vetjük alá, vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületben, ahol Ac® és AC20 helyettesítő egyike egy karboxilcsoportot, ennek anhidridjét vagy aktív észterét jelenti, a másik Aci, illetve 45 Ac2 csoportot vagy egy , karboxilcsoportot, ennek anhidridjét vagy aktív észterét jelenti, az Aci°és/vagy Ac2° helyettesítőt Act és/vagy Acz csoporttá alakítjuk át, vagy c) valamely (VI) általános képietü vegyü- 50 letben levő PyQ csoportot, amely helyettesítetler vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1- -4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tlo-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridilcso- 55 portot jelent, a megfelelő N-oxido-piridil-csoporttá oxidáljuk, és az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához,'ahol R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcso-60 port, amely csoport a szomszédos Acz aoilcsoporttal egy 2-oxa-1- -oxo-(2-3 szénatomos)al kilén -csoportot képez, amelynek karbonilcsoportja az 1,4-dihidropiridin- 65 -gyűrű 3-helyzetű szénatomjához kapcsolódik, 5
