192749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezeléshez alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
20 192749 21 4. 4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén-10-(9H)-on, 5. 4-(l-metil-4-piperidilidén)-9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén, 6. grizeofulvin, 5 7. fluocinolon-acetonid, 8. triamcinolon-acetonid, 9. 14-0-[5-(2-amino-l,3,4-triazolil)-tioacetil]-dihidro-mutilin, amely 14-[(5-amino-4H-l,2,4-triazol-3-il)-tioacetoxi]-14-dez- 10 oxi-19,20-dihidro-mutilinként is ismert. ** Kereskedelmi termékek táblázata A Brij 97 HLB érték 12,4 (Atlas) 15 B Volpo 10 HLB érték 12,4 (Croda) C Cetiol HE (Henkel) D Labrafil 1944S (Gattefosse) Colladerm 350: kollagén nagy tisztaságú kozmetikai polipeptid cink- 20 sójának oldata (Stephan Chemical Company). További farmakológiai viszgálatokat végeztünk a gyógyászatilag hatásos 5-klór-4- -(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l,3-benzotiadi- 25 azol(tízanidin) bőrön való áthatolóképességének meghatározására olyan mennyiség alkalmazásával, amely az egész testben szisztémikus hatás, azaz gyógyászatilag megfelelő plazmaszint kiváltására alkalmas. 30 A tizanidin központi hatású miotonolitikus szer például helyi izomgörcsök szisztémikus kezelésére. Izomgörcsök kezelésére a szisztémikus hatás körülbelül 6-12 mg napi adaggal érhető el. 35 Általában 1.10-8 mól/cm2 bőr/óra penetrációs fluxussal fenntartható a gyógyászatilag hatásos plazmaszint, ha a tizanidint néhány cm2 bőrfelületen alkalmazzuk. Ha a kezelést nagyobb bőrfelületen végezzük, pél- 40 dául 10-20 craven megfelel a legalább 1.10'9 mól/cm2 bőr/óra penetrációs fluxus is. A penetrációs fluxust in vitro határoztuk meg. Radioaktív jelzett tizanidin készítmé- 45 nyékét érintetlen emberi bőr körülbelül 2 cm^es darabjának egyik oldalára, a szarurétegre juttattunk. A bőr másik oldala fiziológiás nátrium-klorid oldattal érintkezett. A mintákat 16 óra hosszat 32 °C-on tartottuk, majd meghatároztuk a maradékban, a lefejtett szarurétegben, a fagyasztásos módszerrel elválasztott különböző bőrréteg mikrometszetekben és a vizes receptor fázisban a radioaktivitást. A transzdermális fluxust a bőr egyes rétegeiben mért koncentrációkból - a szaruréteg kivételével - és vizes receptor fázis koncentrációjából számítottuk ki. A tizanidint helyileg alkalmaztuk a következő készítmények formájában: szerves, vizes ólad; szerves, vizes mikroemulzió és félszilárd, vízmentes, hidrofób kenőcs. 1. Szerves, vizes oldat a) Összetétel: tizanidin 15 t% arginin-glu tanún puffer oldat (pH = 7,6) 35 L% etanol 39 t% laurilsav 11 t% Adagolás: 5,00 mg/2,0 cm2 bőrfelület Penetrációs fluxus: 8,54.10'9mól/cm2/óra b) Összetétel: tizanidin 10 t% etanol 40 tX víz 40 t% N-lauroil-szarkozin 10 t% Adagolás: 5,00 mg/2,0 cm2 bőrfelület Penetrációs fluxus: l,11.10'8mól/cm2/óra c) Összetétel: tizanidin 15 t% etanol (6%-os) 35 t% arginin-glutamin vizes puffer oldat (pH = 7,6) 30 t% tejsav 5 t% lauril-dimetilamid 15 t% Adagolás: 5,00 mg/2,0 cm2 bőrfelület Penetrációs fluxus: 3,93.10~8mól/cm2/óra 2. Mikroemulzió Összetétel: tizanidin 8,2 t% víz 41,0 t% izopropil-laurát 20,5 t% polioxietilé n- ( 10 ) --oleiléter 20,5 t% dodekanol 6,5 t% tejsav 3,3 t% Adagolás: 11,33 mg/2,0 cm2 bőrfelület Penetrációs fluxus: 2,61.10“8mól/cm2/óra. 3. Félszilárd kenőcs Összetétel: tizanidin 10 t% szilikonpaszta 90 t% Adagolás: 23,25 mg/1,0 cm2 bőrfelület Penetrációs fluxus: l,40.10~9mól/cm2/óra. Az l.a)-c) összetételű készítmények a tizanidint szerves oldószerben felületaktív 50 adalékkal és anélkül tartalmazzák. Meglepő módon ezekkel a készítményekkel 10'9 mól/cm2/óra feletti igen kielégítő penetrációs fluxus érhető el. A 2. összetételű mikroemulzió nagyon 55 előnyös penetrációs fluxust tesz lehetővé. A 3. összetételű félszilárd készítmény penetrációs fluxusra elfogadható mértékű. Az erdmények azt mutatják, hogy a tizanidin hatóanyag meglepő módon képes át£-0 hatolni a bőrön és szisztémikus hatást vált ki számos, helyileg alkalmazható készítmény formájában. 12
