192726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benztiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 192 726 12 12. példa 1 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-metánszulfonil-piperazin-l-il)-benzotiazol, 500 g nátrium-hidrogén - -karbonát és 100 ml kloroform jégfürdőben hütött keverékéhez keverés közben hozzáadunk 10 ml kloroformban oldott 2 ml tiofoszgént, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyag leszűrése után a szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 1 %-os, kloroformos metanol-oldattal eluáljuk, így megkapjuk a 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(4-metánszulfonil-piperazin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 128— -130 °C. Kitermelés: 29 t%. A fenti reakció kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 5 g, a 11. példában leírt 2-(terc-butil)-6-nitro-5- -(piperazin-l-il)-benzotiazolt 25 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 2,3 g metánszulfonil-kloridot, és a keveréket 10 percen át 90 °C-os hőmérsékleten tartjuk. Ezután a keveréket lehűtjük, vízbe öntjük, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel, majd izopropil-alkohollal mossuk, így 2-(terc-butil)-6-nitro-5-(4-metánszulfonil-piperazin-l-il)-benzotiazolt kapunk; o.p.: 195 — -197°C. A fenti vegyidet 5 g-ját 500 ml metanolban oldva, 3 g Raney-nikkel jelenlétében, 40 °C-on hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepároljuk, a szilárd anyagot leszűrjük és hexánnal mossuk, így megkapjuk a 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-metánszulfonil-piperazin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 153— -155°C. 13. példa 1,5 g N-[2-(terc-butil)-5 -(N JM-dimetil-amino)-benzotiazol-6-il]-tiokarbamid és 0,4 g ammonium-szulfát keverékét 160 ml klór-benzolban, nitrogén-atmoszférában 12 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd anyagot hexánnal extraháljuk, majd szilikagél-oszlopon átszűrjük, így megkapjuk a 2-(terc-butil)-5- -(N ,N -dimetil-amino)-6-izotio cianáto -benzotiazolt ; o.p.: 63—66 °C. Kitermelés: 36 t%. A fenti reakció kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 16,2 g, az 5. példában leírt 2-(terc-butil)-5-klór-6- -nítro-benzotiazolt 150 ml hexametil-triamin-foszfátban oldva 10 órán át 200 °C-on melegítünk, majd jeges vízbe öntjük. Az elválasztott folyadékot éterrel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Vörösszínű olajat kapunk, melyet szilikagélen oszlopkromatográfrásan tisztítunk. Az oszlopot benzol és hexán 1:1 arányú elegy ével eluálva 2-(terc-butil)-5- -(N ,N -dimetil-amino)-6 -nitro -benzotiazolt kapunk ; o.p.: 65-68 °C. A fenti vegyület 12 g-ját 350 ml metanolban oldva, 40 g Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepároljuk, az így kapott szilárd anyagot leszűrve 6-amino-2-(terc-butil)-5-(N,N-dimetil-amino)benzotiazolt kapunk; o.p.: 169 °C. A fenti vegyület 6,7 g-ját 40 ml izopropil-alkohol- Dan 4,1 g vízmentes ammónium-tiocianáttal keverjük, is nitrogén-atmoszférában, 70 °C-on, keverés közben ;seppenként hozzáadagolunk 2,7 g konc. kénsavat. A keveréket 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten ‘orraljuk, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük, és az ollatot 30 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és izopropilalkohollal mossuk, így megkapjuk az N-[2-(terc-butil)-5-(N,N-dimetil-amino)-benzotiazol-6-il]-tiokarbanidot; o.p.: 275—280 °C. 14. példa 1,5 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(3-metil-piperidin-lil)-benzotiazol, 1,5 g kálium-hidrogén-karbonát és 50 ml kloroform hűtött keverékéhez keverés közben eseppenként hozzáadunk 0,6 g tiofoszgént 5 ml kloroformban oldva. A keverést 30 percen át folytatjuk, miközben a hőmérsékletet 0 és 2 °C között tartjuk. A rzilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Az így kapott maradékot kloroformban oldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon leszűrjük. A szűrlet bepárlásával megkapjuk a 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(3- -metil-piperidin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 47—52 °C. Kitermelés: 29 t%. A fenti reakció kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 2.7 g, az 5. példában leírt 2-(terc-butil)-5-klór-6-- ritro-benzotiazolt 25 ml dimetil-szulfoxidban oldva 2,6 g vízmentes kálium-karbonáttal és 1 g 3-metil-piperidinnel 11 órán át 140 °C-os hőmérsékleten keverünk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Az így kapott anyagot kloroformban oldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon leszűrjük. A szűrlet bepárlásával olajos anyag alakjában megkapjuk a 2-(terc-butil)-5-(3-metil-- jiperidin-1 -il)-6-nitro-benzotiazolt. 1.7 g 2-(terc-butil)-5-(3-metil-piperidin-l-il)-6-nitra-benzotiazolt 50 ml metanolban oldva, 0,5 g Raney-likkel jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepárDijuk, a szilárd anyagot leszűrjük, így megkapjuk a f-amino-2-(terc-butil)-5-{3-metil-piperidin-l-il)-benzot azolt; o.p.: 108—112 °C. 15. példa 2,1 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidin-l-il)-benzotiazol, 2,6 kálium-hidrogén-karbonát és 20 nd kloroform keverékéhez hűtés és keverés közben eseppenként, 5 ml kloroformban lévő 1,6 g tiofoszg int adunk. A keverést 2 órán át folytatjuk, miközben a hőmérsékletet 0 °C és 2 °C között tartjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Az így kapott szilárd anyagot kloroformban oldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon leszűrjük. A szűrlet bepárlásával megkapjuk a 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-í-(4-metil-piperidin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 54—58 °C. Kitermelés: 561%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk e:ő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
