192661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú 6-ketoprosztaglandin-származékok előállítására
3 192661 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 6-oxo-prosztaglandin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben D jelentése vegyértékkötés, 1-3 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-5 szénatomos alkiniléncsoport; R1 jelentése hidrogénatom, vagy p-benzamido-fenilcsoport, R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben fluor-, klórvagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport; vagy D helyettesítő 1-3 szénatomos alkiléncsoport jelentése esetén fentieken kívül fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenoxicsoport; R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy összesen 3-12 szénatomos trialkil-szililcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és a képletben a pontozott vonal oc-helyzetű kötést, a nyíl jelölése ß-helyzetü kötést jelent. Egy idő óta a .prosztaciklinek" körébe tartozó vegyületek farmakológiái és gyógyászati szempontból nagy érdeklődést váltanak ki. A prosztaciklin vagy PGI2 a prosztaglandinok családjába tartozó, nemrégiben izolált természetes anyag, amely határozott trombocita aggregálódást gátló hatásával tűnik ki (lásd The Lancet 1977, 18 szakirodalmi helyen). A prosztaglandinok és prosztaciklinek fiziológiás hatása mind in vitro, mind szopós állatok szervezetében rövid időtartamú, mivel ezek a vegyületek gyorsan alakulnak át farmakológiailag hatástalan metabolitjaikká. Ebből adódóan az a hátrány jelentkezik, hogy a fenti vegyületek kívánt fiziológiás hatásukkal egyidejűleg egy sor nemkívánt fiziológiás mellékhatással is bírnak, amelyek erősen korlátozzák gyógyszerként való alkalmazhatóságukat. így olyan új, differenciált farmakológiai hatású vegyületeket kellett találni, amelyek gyógyszerek elöállitására használhatóak. Ezt a feladatot oldottuk meg az (I) általános képletű vegyületek előállításával. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a szervezet számára jól elviselhetők és értékes farmakológiai tulajdonságokkal bírnak. Hatással vannak például a vérkeringésre, különösen jelentős vérnyomáscsökkentő hatásuk, a szívműködésre kifejtett hatásuk (pozitív inotróp hatás), de a trombociták aggregálódását gátló hatással is bírnak. A találmány szerint előállított vegyületek orálisan adagolva például mind normális vérnyomésú narkotizált, mind éber, nefrogén eredetű magas vérnyomásban szenvedő kutyák vérnyomását a dózistól függő mértékben tartósan csökkentik. [A módszerekre vonatkozóan lásd a B.A. Schölkens és mtsai: Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine, 10, 231-256 (1983) szakirodalmat]. A trombociták aggregálódásának gátlását in vitro, G. V. R. Born [Nature 194, 927-929 (1962)] módszere szerint, valamint in vivo, patkány és nyúl mesenteriális erein lézerrel indukált trombotizálási vizsgálatban J. Kovacz [Microvascular Research 6, 194 (1963), rletve J. Duhault [Arzneimittelforschung/Drug Research 22/10, 1686-1690 (1972)] módszere szerint igazolhatjuk. A szívre kifejtett hatást értékelhetjük például narkotizált vagy éber kutyákon, macskákon, majmokon vagy törpedisznókon, de vizsgálhatjuk tengerimalacból vagy macskából származó izolált szivkészitmónyeken, például pitvaron, papilláris izmon vagy perfundált libaszíven, például az Arzneimittelforschung, 31 (I), Nr la 141-170 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az (I) általános képletű vegyületek a fentieken kivül az emberi és az állati test különböző szerveire sejtvédó hatást is gyakorolnak. így például intravénás adagolás mellett a gyomorsav elválasztást erősebben gátolják, mint a PGE2, a gyomornyálkahártyát védik a fekélyt okozó anyagok, például az alkohol, az acetil-szalicilsav vagy a taurokolsav hatásától. A májat védik a toxikus hatásoktól, szén-tetrakloridtól és paracetamoltól, valamint növelik az életbenmaradás esélyét fulmináns májelégtelenségnél. A szivet infarktus esetén védik a szivszővetek elhalásától, csökkentik az infarktus nagyságát és lerövidítik a gyógyulási időt. .Prizmetal' angina is kezelhető a találmány szerint előállított (I) általános képletű hatóanyaggal. A találmány szerint előállított vegyületek jótékony hatással vannak az agyra is, például isohémia fellépése esetén. A tüdőre gyakorolt hatásuk következtében a központi légút ereinek ellenállása csökken, ez alkalmassá teszi a vegyületeket asztmatikus megbetegedések kezelésére. Ezeken kivül az (I) általános képletű 6- -oxo-prosztaglandin-származékok értágító, diuretikus, hörgőgörcsöt oldó, gyomornedvelválasztást, lipidlebontást és noradrenalin felszabadulást gátló, valamint orrnyálkahártya csillapító hatásúak, amely hatások az ismert módszerekkel megállapíthatók. Ezen kivül az (I) általános képletű 6-oxo-prosztaglandin-származékok befolyásolhatják a sárgatestfunkciót, a pete szállítását a petevezetéken, a petebeágyazódást és a termékenységet. Ezek folytán az (I) általános képletű 6- -oxo-prosztaglandin-származékok sóik humán- és állatgyógyászati célú készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók, valamint más gyógyászati készítmények előállításának köztitermékei lehetnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
