192653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo(1,2-c)pirimidinek és sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 192653 8 Kiindulási anyagok előállítása A. példa 3-Bróm-l-fenil-propán-l,2-dion előállítása 1. l-Fenil-propán-l,2-dion 6,0 kg (44,78 mól) propiofenont és 92 g vízmentes alumínium-kloridot adunk 6 1 éterhez, majd az elegyhez - miközben visszafolyató hűtő alatt enyhe forrásban tartjuk - 17,2 kg (107,5 mól) brómot adagolunk olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban maradjon. Miután a brómot beadagoltuk (kb. 6 óra), az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, könnyeztető, sötétvörös-narancssárga olajos maradékot kapunk. Az olajat lassan, a hőmérsékletet 20 °C alatt tartva hozzáadjuk 2,81 kg (122,2 mól) nátrium 45 1 metanollal készült oldatához. Ezután az elegyhez 12,5 1 tömény sósavoldatot adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban 25 1 térfogatra töményitjük, a metanol ledesztillálásával. A maradékot 10 1 kloroform és 10 1 víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2x51 kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 30 cm-es Fenske-oszlopon vákuumban frakcionáltan desztilláljuk. 5,7 kg (86%) cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 77-85 °C, 129-258 Pa nyomáson. 2. 3-Bróm- 1-f enil-propán-1,2-dion 5,32 kg, gázkromatográfiás analízis szerint 98,6% tisztaságú l-fenil-propán-l,2-diont - amely 5,24 kg (35,4 mól) fenti vegyületnek felel meg - 36 1 kloroformban oldunk, és az oldatot 50 °C-ra melegítjük. Az elegyhez visszafolyató hűtő alatti forralás közben 5,66 kg (35,4 mól) brómot adunk 8 1 kloroformban oldva, olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban maradjon, és a bróm színe azonnal eltűnjön (kb. 6 óra). Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd 20 1 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 1 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 1 vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva zöldes-sárga olajat kapunk, melyet a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználunk. Az anyag tisztasága gázkromatográfiás vagy NMR-analízis alapján közelítőleg 75%. A hozam 8,2 kg (100%). Végtermékek előállítása 1. példa 2-Benzoil-7-metoxi-imidazo[ l,2-c]pirimidin-5-on előállítása IC g 2,6 dimetoxi-4-pirimidinamin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatát 21 g 70%-os tisztaságú 3-bróm-l-fenil-l,2-propándion 50 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatával kezeljük. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd 20 ml dietil-étert adunk hozzá, lehűtjük, és a kristályos pirimidíniumsót leszűrjük. 16,7 g terméket kapunk. . 10 g fenti sót 30 ml etanolban oldunk, és nitrogénatmoszférában 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűlés után 30 ml dietil-éterrel hígítjuk és lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük. 4,4 g cím szerinti terméket kapunk, sárga kristályos anyag formájában, olvadáspontja 208-210 °C. A szűrletet bepárolva és a maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva további 1,4 g cím szerinti terméket nyerünk. 2. példa 2- Benzoil-6-etil-7-metoxi-imidazo[l,2-c jpirimidin-5-on előállítása 11 g 2-benzoil-7-metoxi-imidazo[l,2-c]pirimidin-5-on 33 ml dimetil-formamiddal készült, kevert oldatát 1,27 g 80%-os nátrium-hidriddel kezeljük, majd egy órán át tovább keverjük. 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 8 g el il-jodidot, az elegyet 2 órán át továbbkeverjük, majd jeges vízbe öntjük. Sárga, kristályos csapadék formájában 2,3 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 159- -160 °0. 3. példa 2-Benzoil-7-metoxi-6-propil-imidazo[l,2- -c]pirimidin-5-on előállítása 2--Benzoil-7-metoxi-imidazo[l,2-c]pirimidin-5-onból és propil-jodidból kiindulva a 2. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket, amelynek fizikai állandóit, hozamát az I. táblázatban adjuk meg. 4. példa (7-Metoxi-5-metil-imidazo[l,2-c]pirimidin-2-il)-feníl-metanon előállítása 2,1 g 6-metoxi-2-metil-4-pirimidinamin vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatát 5,4 g 70%-os 3-bróm-l-fenil-l,2-pro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
