192648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív oktahidro-1,7-a-(1-oxo-propano-)-indolo[2,3-a]kinolizin származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 192 648 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, optikailag aktív l,2,3,4,6,7,7al2b-oktahidro-I, 7a-( 1 -oxo-propano)-indolo [2,3-a] kinolizin-szármakékok — amely képletben R jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport — valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamilyen optikailag aktív (II) általános képletű oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1 -il-propionsavszármazékot — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — aprótikus szerves oldószerben valamely klór-hangyasav-észterrel vagy pivalinsav-kloriddal reagáltatva savmegkötő szer jelenlétében hűtés közben, vegyes anhidriddé alakítunk, amelyből melegítés hatására belső acilezéssel az új (I) általános képletű vegyületek keletkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben R 1 —4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, szek-butil-, terc-butil csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek újak, amelyek értékes gyógyhatással, nevezetesen antikonvulzív, antikatalepsziás, lázcsillapító, és főként antihypoxiás hatással rendelkeznek. A vizsgálatokhoz CFLP (LATI) egereket és Hann. Wistar patkányokat használtunk, a vegyületeket 2%-os Tween 80 szuszpenzióban, a vizsgálat előtt 1 órával (30 mg/kg dózisban) orálisan adagoltuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyhatásúk mellett értékes kiindulási anyagok lehetnek l-(3-hidroxi-propil)l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizinszármazékok előállításánál. Az (I) általános képletű vegyületekből komplex fémhidrides enyhe redukcióval állíthatjuk elő az l-(3-hidroxi-propil)-indolo [2,3-a] kinolizín származékokat. A reakciót valamilyen rövidszén láncú alkoholban, előnyösen metanolban, bórhidridekkel, előnyösen nátrium-bórhidriddel, szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Az 1 (3-hidroxipropil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indoIo-[2,3 -a] kinolizin származékok kiindulási anyagok az új 1,5- propano-indolo[2,3-a]kinolizinium sók előállításánál, amint azt T/38939 számon közzétett 4783/84 számú szabadalmi leírásunkban írjuk. Az (I) általános képletű vegyületekre, vagy azok előállítására vonatkozóan irodalmi hivatkozásokat nem ismerünk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekhez hasonló, 3-acil-indolenin szerkezeti alapegységet tartalmazó vegyületeket fotoizomerizációval állítottak elő [Y. Ban., K. Yoshida, J. Goto, T. Oishi: J. Am. Chem. Soc. 103, 6990 (1981); Y. Ban, K. Yoshida, J. Goto, T. Oishi, E. Takeda, Tetrahedron Letters 39, 3657 (1983)]. Ilyen típusú vegyületek a japán szerzők véleménye szerint |J. Am. Chem. Soc. 103, ( 1981)] nem is állíthatók elő a fotoizomerizációtól eltérő úton. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (I) általános képletű oktahidro-indolo-[ 2,3-a jkinolizin származékokat - ahol R jelentése 1 —4 szénatomos alkil-csoport — az alábbi irodalomban leírtak szerint állíthatjuk elő: L. Szabó, Gy. K-alans, Cs. Szántay Archiv der Pharmazie 31b, 629 (1983). A találmány értelmében az (I) általános képletű új, optikailag aktív 1,2,3,4,6,7,7a,12b-oktahidro-l,7a-(loxo-propano)-indolo[2,3-a]kinolizin származékokat — ahol R jelentése a fenti — úgy állítjuk elő,Tiogy valamilyen optikailag aktív (II) általános képletű oktahidio-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-propion-sav származékból — ahol R jelentése a fenti — megfelelő aprotikus szerves oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében, hűtés közben valamilyen klór-hangyasav-észterrel vagy pivalinsav-kloriddal reagáltatva vegyes anhidridet képezünk, amelyet megmelegítünk, s ennek hatására belső acilezés révén megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű új vegyületeket. A vegyes anhidrid képzést úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű oktahidro-indolo] 2,3-a]kinolizin kiindulási anyagokat hűtés közben savmegkötő szer jelenlétében klór-hangyasav-észterekkel, így etil-, izobutil-, benzil-észterrel, előnyösen klór-hangyasav-etilészterrel, vagy pivalinsav-kloriddal reagáltatjuk. A vegyes anhidrid képzésnél savmegkötőként valamilyen nem acilezhető szerves bázist, így trietilamint, tributil-amint, dimetil-anilint, dietil-anilint, N- etil-diizopropil-amint, N-metil-morfolint, N-etil-piperidint, vagy ezek keverékét, előnyösen N-metil-morfolint használhatunk. Aprotikus szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket, például, benzolt, toluolt; klórozott szénhidrogéneket, például kloroformot, diklór-metánt, klórbenzolt; di-alkil-étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert; ciklikus étereket, pédául dioxánt, tetrahidrofuránt; észtereket, például etil-acetátot, acetont, acetonitrilt, vagy ezek keverékét, előnyösen tetrahidrofuránt használhatunk. A vegyes anhidrid előállítását folytonos hűtés közben +5 és —25 °C közötti, előnyösen 0° és —5 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A vegyes anhidrid képződés körülbelül 30 perc alatt lejátszódik. A vegyes anhidrid belső acilezéssel történő átrendeződése melegítés hatására jön létre, ezért a reakcióelegyet a vegyes anhidrid képződés befejeződése után +10 °C és +50 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 20-25 °C-ra melegítjük. Ez a melegítés legelőnyösebben úgy oldható meg, hogy a hűtést megszüntetve, a reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, ekkor az átrendeződési reakció körülbelül 4-8 óra alatt lejátszódik. A reakció lejátszódása után a végtermék kinyerését előnyösen úgy végezhetjük, hogy az oldószert például szárazra pártóssal eltávolítjuk, és a maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerben, így etil-acetátban, kloroformban, diklór-metánban vagy ezek keverékében, előnyösen diklór-metánban oldjuk, a reakció melléktermékeit enyhén lúgos kémhatású vízzel, előnyösen 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal történő mosással eltá volítjuk, majd a szerves fázist szárítás után bepá roljuk, végül az olajos maradékot acetonnal vagy metanollal eldörzsölve, a termék kikristályosodik. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen alacsony szénatomszámú alkoholból, így metil-, etil-, propil- vagy izopropilalkoholból, előnyösen metil-alkoholból átkristályosítva tovább tisztíthatjuk, vagy kívánt esetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65