192646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-alkil-peptid-aldehidek előállítására

1

192 646

2

oldatokat 20 ml vízzel. A vizes fázisokat egyesítjük és 1 n kénsavval pH = 2-re savanyítjuk. Az elkülönülő terméket háromszor 30 ml etil-acetáttal kivonjuk.

Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, kétszer 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 15-20 millibár nyomáson max. 40 °C-os fürdőről bepároljuk. 2,7 g (55%) cím szerinti tennétek kapunk olaj formában.

Rj =0,5-0,6.

C. lépés:N-benzil-oxi-karbonil-N-etil-D-fenilalanil-L-prolin

2,6 g (0,008 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-etil-D- fenilalanint (3. példa, 2. lépés) feloldunk 10 ml tetra-hidro-furánban, 0 °C-on hozzáadunk 1,6 g (0,008 mol) 2,4,5-triklór-fenolt és 1,65 g (0,008 mol) diciklohexil-karbodimidet, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk 4 órán át. A reakcióelegyet szűrjük, és 15—20 millibár nyomáson kb. 40 °C-os fürdőről bepároljuk. A maradékot 40 ml benzolban feloldjuk, mossuk kétszer 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és kétszer 20 ml vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 15-20 millibár nyomáson kb. 40 °C-os fürdőről bepároljuk. A maradék olajos terméket feloldjuk 10 ml piridinben, hozzáadunk 0,92 g (0,008 mol) L-prolint és 1,12 ml (0,008 mól) trietil-amint, majd szobahőmérsékleten keverjük a prolin feloldódásáig. Ezt követően az oldatot állni hagyjuk 4—5 órán át, majd 15—20 millibár nyomáson bepároljuk kb. 40 °C-os fürdőről. A maradékot feloldjuk 25 ml vízben és 10 ml dietil-éterben. A vizes fázist mossuk kétszer 10 ml dietil-éterrel, és az egyesített dietil-éteres oldatokat kétszer 10 ml 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal. A vizes oldatokat egyesítjük, és pH = 2-re savanyítjuk 3 n sósavval. Az elkülönülő terméket kivonjuk háromszor 15 ml benzollal, a benzolos oldatokat egyesítjük, kimossuk háromszor 5 ml vízzel, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáton, majd bepároljuk 15—20- 102 Pa nyomáson kb. 40 't-os fürdőről. 2,2 g (64%) cím szerinti terméket kapunk olaj formában.

R* =0,5-0,6.

4. példa

N-izobutil-D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehidszulfát előállítása

1. lépés: N-benzil-oxi-karbonil-N-izobutil-D-fenilalanil-L-prolil-Nco-benzil-oxi-karbonil-L- arginin-laktám

2,26 g (0,005 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-izobutil-D-fenilalanil-L-prolint és 2,15 g (0,0055 mol) Na-t-b util-oxi-karbonil-Nco-benzil-oxi-karbonil-L-argininlaktámot (1. példa, E. lépés) az 1. példa 1. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — átalakítunk, illetve kondenzálunk. A reakcióelegy feldolgozásánál, az oszlopkromatográfia során, a frakciók anyagtartalmát etil-acetát-piridin-ecetsav-víz (480:20 6:11) rendszerben vizsgáljuk rétegkromatográfiával, és a 0,75-0,85 R értékkel vándorló anyagot tisztán tartalmazó frakciókat gyűjtjük össze. Az egyesített frakciókat 15—20 102 Pa nyomáson bepároljuk kb.

40 °C-os fürdőről, majd a maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük, petroléterrel mossuk és vákuum exszikkátorban paraffin-forgács mellett szárítjuk.

2,7 g (75%) cím szerinti terméket kapunk.

R2 = 0,75-0,85. [a]20 = —5,8° (c=l, tetrahidrofuránban). D

Elemzési eredmény a C40H4gO7N6. 2/3 (C4HgO) (772,90) képletre vonatkoztatva:

5 számított: C% = 66,30;H% = 6,95;N% = 10,87; talált: C% = 65,0; H% = 6,8; N% = 10,80.

2. lépés: N-benzil-oxi-karbonil-N-izobutil-D-fenil-alanil-L-prolil-Nco-benzil-oxi-karbonil-L-arginin-aldehid

10 1,45 g (0,002 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-izo-butil-D-fenilalanil-L-prolil-Nco-benzil-oxi-karbonil-L- arginin-laktámot (4. példa, 1. lépés) az 1. példa 2. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — redukáltunk. 15 1,0 g (62%) cím szerinti terméket kapunk.

R2 =0.24 [a]p° =+2,3 (c=l, tetrahidro-furánban).

Elemzési eredmény a C40H50O7N6.1/4 (C6H12) (747,8 )) képletre vonatkoztatva :

2o számított: C% = 66,64;H% = 7,14;N% = 11,24; talált: C% = 66,3; H% = 7,1; N%=11,2.

3. lépés: N-izobutil-D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfát

0,8 g (0,001 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-izo- 25 butil-D-fenilalanil-L-prolil-Nco-benzil-oxi-karbonil-L- arginin-aldehidet (4. példa, 2. lépés) az 1. példa 3. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — átalakítunk. 0,45 g (80^) cím szerinti terméket kapunk.

30 R* =0,64

Elemzési eredmény a C24H3803N6.H2S04. 4(H20)

(628,74) képletre vonatkoztatva:

számított: C% =45,84;H% = 7,69;N% = 13,36;

35 s% = s,i;

talált: C% =45,8; H% = 7,2; N%=13,4;

S% = 4,9.

A kiindulási N-bemil-oxi-karbonil-N-izobutil-D-fenilabnil-L-prolint az alábbiak szerint készíthetjük:

4Q A. lépés:N-izobutil-D-fenilalanin

8,2 5 g (0,05 mol) D-fenilalaninból kiindulva a 3. példa A. lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy acetaldehid helyett 9,1 ml (0,1 mól) izobut íraldehidet használunk. 8,7 g (70%) cím szerinti terméket kapunk.

[a]^° = —29,9° (c=l, 0,1 n nátrium-hidroxidban).

Elemzési eredmény a Cj 3H, 902N.l/2 (H20)

(230,30) képletre vonatkoztatva:

számított: C% = 67,79;H% = 8,75;N% =6,08;

50 talált: C% = 67,2; H% = 8,9; N% = 6,15.

B. lépés:N-benzil-oxi-karbonil-N-izobutil-D-fenilalanin 3,32 g (0,015 mol) N-izobutil-D-fenilalanint (4. pé da, A. lépés) a 3. példa B. lépésében leírt mónon a akítunk' át. 3,2 g (60%) cím szerinti terméket kapunx olaj formájában.

R(. = 0 6-0,7.

C. lépés: N-benzil-oxi-karbonil-N-izobutil-D-fenilalanil-L-prolin

0Q 2,85 g (0,008 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-izobutil-E'-fenilalaninból (4. példa, B. lépés) kiindulva a

3. példa C. lépésében leírt módon járunk el. 2,45 g (67%) cím szerinti terméket kapunk olaj formában.

R;! =0.65-0,70.

65 f

9