192646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-alkil-peptid-aldehidek előállítására
1 192 646 2 ridot, és 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet hígítjuk 30 ml vízzel és kétszer 20 ml petroléterrel kirázzuk. A vizes fázist 1 n kénsavval savanyítjuk (pH = 2—3) és háromszor 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat mossuk háromszor 10 ml vízzel, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd 20—25 • 10j Pa nyomáson bepároljuk. 2,9 g (60%) olajos terméket kapunk. R" =0,48. ' A fenti terméket és 2,58 g (0,0066 mol) Na-t-butil-oxi-karbonil-Nw-benzil-oxi-karbonil-L-arginin-laktámot (1. példa, E. lépés) az 1. példa 1. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — átalakítunk, illetve kondenzálunk. Az oszlopkromatográfia során a főterméket (R2 = 0,68) tisztán tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és 20—25 • 102 Pa nyomáson bepároljuk. 2,7 g (60%) olajos terméket kapunk. =0,68. 1 A fenti terméket az 1. példa 2. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — átalakítjuk. 2,2 g (80%) cím szerinti terméket kapunk. R2 =0,53. Elemzési eredmény a C42H5407N6 (699,82) képletre vonatkoztatva: számított: C% = 66,82;H% = 7,21;N% = 11,13; talált: C% = 66,5; H% = 7,4; N% = 11,4; 2. lépés: N-n-hexil-D-fenilalanil-L-prolil-L-argininal-dehid-szulfát 0,74 g (0,001 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-nhexil-D-fenilalanil-L-prolil-Nw-benzil-oxi-karbonil-L- arginin-aldehidet (6. példa, 1. lépés) az 1. példa 3. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — átalakítunk. 0,52 g (80%) cím szerinti terméket kapunk. R2 =0,75. f Elemzési eredmény a C26H4203N6.H2S04.4(H20) (656,79) képletre vonatkoztatva: számított : C% = 47,54; H% = 7,98; N% = 12,80; S% = 4,88; talált: C% = 47,6; 11% = 8,1; N% = 12,7; S% = 4,8. A kiindulási N-hexil-D-fenilalanil-L-prolint az alábbiak szerinti állíthatjuk elő: 7,9 g (0,02 mol) benzil-oxi-karbonil-D-fenilalanil- L-prolint (1. példa, B. lépés) és 4,9 ml (0,04 mól) kapron-aldehidet feloldunk 100 ml 80%-os etanolban és 6 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, szűrjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk, és vákuum exszikkátorban szárítjuk foszfor-pentoxid jelenlétében. 3,0 g (60%) cím szerinti terméket kapunk. Rj! = 0,6. [a]^° = —97,3° (c=l, 0,1 n nátrium-hidroxidban). Elemzési eredmény a C20H3o03N2 (346,45) képletre vonatkoztatva: számított : C% = 69,33; H% = 8,73 ; N% = 8,08; talált: C% = 68,9; H% = 8,8; N% = 8,0. 7. példa N-metil-D-fenilaknil l-prolil-D-arginin-aldelúdszulfát előállítása 1. lépés: N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-fenilala-nil-L-prolil-Nw-benzil-oxi-karbonil-D-arginin-laktám 4,3 g (0,011 mol) Na-t-butil-oxi-karbonil-Ncu-benzil-oxi-karbonil-D-arginin-laktámot és 5,09 g (0,01 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-fenilalanil-L- prolin-i iklohexil-ammónium-sót (1. példa c. lépés) az 1. péld i 1. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — átalakítunk. illetve kondenzálunk. 4,5 g (65%) cím szerinti terméket kapunk. [a]^° = +28,3° (c=l, tetrahidro-furánban). R = 0 55-0,65 (etil-acetátban, R = 0,7-0,8 (D,L,L forma) Elemzési eredmény a C37H4207N6 (682,75) képletre vonatkoztatva : számított: C% = 65,08; H% = 6,20;N% = 12,31; talált: C% = 65,2; H% = 6,3; N% = 12,2. 2. lépés: N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-fenilala-nii-L-prolil-Nco-benzil-oxi-karbonii-D-arginin-aldehid 3,41 g (0,005 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-metil- D-fenil.danil-L-prolil-Nobenzil-oxi-karbonil-D-arginin-lakTámot (7. példa 1. lépés) redukálunk az 1. példa 2. lépésében leírt módon arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával. 2,7 g (70%) cím szerinti terméket kapunk, amely az elemanalizis szerint 1 mól ciklohexánt tartalmaz. R2 = 0,57-0,67. [aj20 = +45,5° (c=l, tetrahidro-furánban). Elemzési eredmény a C37H4407N6 .C6H12 (768,93) képletre vonatkoztatva: számított : C% = 67,16; H% = 7,34; N% = 10,93; talált: C% = 66,9; H% = 7,1; N% = 10,8. 3. lépés N-metil-D-fenilalanil-L-prolil-D-arginin-al-dehid-szulfát 2,31 g (0,003 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-metil- D-fenilalanil-L-prolil-Nw-benzil-oxi-karbonil-D-arginin-ald( hidet (7. példa 2. lépés) hidrogénezünk az 1. példa 3. lépésében leírt módon arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával. 1,24 g (75%) cím szeinti terméket kapunk. R® =0,39-0,47. [a]20 = -75° (c=l,vízben). A ki ndulási Na-t-butil-oxi-karbonil-N<x>-benzil-oxikarbonil-D -argin in-lak td m -o t az alábbiak szerint állíthatjuk elő : 5,97 g (0,014 mol) Na-t-butil-oxi-karbonil-Nwbenzil-cxi-karbonil-D-arginin-hidrátot, melyet az 1. példa D. lépése szerint állítottunk elő azzal a különbséggel, hogy t-butil-oxi-karbonil-D-arginin-klórhidráthidrátból indulunk ki, átalakítunk az 1. példa E. lépése szeri it arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával. 40 g (73%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 155-56° [a]20 = +24° (c=l, tetrahidro-furánben). D 8. példa N-metil-D-fenilahnil-L-prolil-DL-arginin-aldehidszi Ifát előállítása 1. ;épés: N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-fenilala-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
