192631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,7-difenil-3-metil-aza-7-cián-8-metil-nonán optikai antipódjai előállítására
2 1 192 631 3. Táblázat Az A hatóanyag és a verapamil szívizom-védő hatásának összehasonlítása patkányokon perorális beadás után 6 órával Hatóanyag Adag mg/kg %-os mennyiségi eltérés CP ATP glikogén A 20 80 63 50 verapamil 20-9 0 9 varapamil 40 9 9-5 verapamil 80 21 20 2 A 4. táblázat a racemát és az A hatóanyag optikai izomerjének hatás-összehasonlítására szolgál. Mindkét enantiomer egyedi vizsgálat esetén az adagtól függően szív-védő hatást mutatott. A balra forgató forma hatásos adagja lényegesen alatta van a jobbra forgató antipódénak. A recamáthoz viszonyítva a (-) A hatóanyag körülbelül kétszer hatásosabb, míg a (+) A hatóanyag hatása körülbelül a racemát hatásának negyede. 4. Táblázat Szívizom védő hatás patkányokon perorális beadás után 6 órával Az ED50 érték az a vizsgálati anyag előkezelési adagja, amely 50%-kal nagyobb ATP-szintet hoz létre, mint az oxigénhiányos kontroll csoport. Hagóanyag EDS0 mg/kg Relatív hatékonyság (+) A 13,6 1 (-)A 6,6 2,06 (+)A 50,3 0,27 Meglepő módon azt is megállapítottuk, hogy az A hatóanyag 20 mg/kg perorális adagban is a patkányon maximális sz.íwédő hatást fejt ki, nem befolyásolja jelentősen a vérnyomást (piezo pulzus-felvevővel mérve) és a szívfrekvenciát spontán magas vérnyomású patkányokon (5. táblázat); a változások nem szignifikánsak. Tehát az A hatóanyag meglepően jó szíwédő tulajdonságokkal bír (2-4. táblázatok) hemodinamikusan közömbös adagokban. Ezzel szemben a verapamil összehasonlítható adagokban az ismert szív és keringési rendszeri hatásokat fejti ki, így vérnyomás esést és A.V. vezetési gátlást idéz elő Az A hatóanyag esetén az izgalmi vezetési zavarok kiváltása is lényegesen csekélyebb, mint a verapamilnál. Az A.V. vezetésre gyakorolt hatást egy erre alkalmas fajon-kutyán vizsgáltuk. Még az az ötszörös adag, amely verapamil esetében (0,4 mg/kg i.v.) az összes kísérleti állatnál az II—fokú A.V. blokád kiváltásához, valamint a P. Q.-időtartam erős meghosszabbodásához vezetett, az A hatóanyag esetében teljesen mentes az 5 A.V. vezetés befolyásolásától. Ennélfogva az A hatóanyag a kiváló szíwédő hatás figyelembevételével lényegesen nagyobb terápiás szélességet mutat, mint a verapamil. 10 5. Táblázat Az A hatóanyag befolyása a vérnyomásra és a szívfrekvenciára éber, spontán magas vérnyomású pat- 15 kányokon Adag: 20 mg/kg p.o. Kiindulási Adagolás Változás, % érték után 6 órával Vérnyomás 229 217-5 Szívfrekvencia 398 378-5 További kísérletben is kimutatható az A ható- 30 anyagnak a verapamilhoz képest jó elviselhetősége. A verapamil altatott sertésen 0,2 mg/kg i.v. adagban a P.Q.-időtartam várt erős növekedését, valamint a szívkontraktilitás csökkenését idézte elő (maximális szisztolés növekedési sebesség a balventrikulusban.) Az A 35 hatóanyagnak húszszorosán nagyobb adagú injekciója (4 mg/kg i.v.) nem eredményezte ennek a paraméternek jelentős változását. 40 6. Táblázat Oxigénhiány tűrőképessége egéren, a vizsgálati anyagok perorális beadása után 1 órával 45 ED50 azt jelenti, hogy a megadott adagnál az állatok 50%-a a 3 perces hiánylélegzést túlélte Hatóanyag EDS0 mg/kg A 88 (-) A 48 (+) A 100 Az agyi oxigénhiánnyal szembeni védőhatásnak a verapamilhoz képest felülmúló volta egereken is ki- 60 mutatható. Nőstény egereket (NMRI-Ivanovas, 24-26 g) az oxigénhiány tűrőképességének vizsgálatához egyenként üvegcsőbe helyeztük, amelyen keresztül rotaméterrel 96,5% nitrogént és 3,5% oxigént tartalmazó gázelegvet 4 1/perc áramlási sebesség- 55 gél áramoltattunk. A halálig eltelt időt a gázelegy be-3
