192625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonok aminopropanol-származékok előállítására

1

192 625 2

nont és 9,5 g n-propil-amint 150 ml izopropanolban oldunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A desztillációs maradék 10,3 g súlyú olaj, ami csak hosszabb állás után 5 kristályosodik. Éteres sósavoldattal aceton/metanol/ éter elegyből való átkristályosítás után 3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 35%).

Olvadáspontja: 163 °C

A megfelelő kiindulási vegyületekből az 1. példa- 10 val analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:

2. példa

2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-/3-(2-furil)propiofenon-hidroklorid

Olvadáspontja: 150-155 °C 15

3. példa

2-(2’-hidroxi-3’-izopropil-amino-propoxi)-/3-(2-N-metil-pirrolil)-propiofenon

Olvadáspontja: 103 °C

4. példa 20

2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-f3-(2-N-metilpirrolil)-propiofenon-fumarát

Olvadáspontja: 137—138 't

5. példa

2-(2’-hidroxi-3’-diizopropil-amino-propoxi)-j3-(2-N- 25

metil-pirrolil)-propiofenon-hemifumarát Olvadáspontja: 118 °C

6. példa

2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-/3-(3-N-metil-pirrolil)-propiofenon-hidroklorid 30

Olvadáspontja: 132 °C

7. példa

2-(2’-hidroxi-3’-izopropil-amino-propoxi)-/3-(3-N-metil-pirrolil)-propiofenon-hemifumarát

Olvadáspontja: 151—153 °C 35

8. példa

2-(2’-hidroxi-3’-terc.butil-amino-propoxi)-/3-(3-N-metil-pirrolil)-propiofenon-hemifumarát Olvadáspontja: 150—153 °C

9. példa 40

2-(2,-hidroxi-3,-n-propil-amino-propoxi)-/k( 1 -metilpirazol-4-il)-propiofenon-hidroklorid

Olvadáspontja: 122 °C

10. példa

2-(2’-hidroxi-3’-izopropil-amíno-propoxi)-/3-(l-metil- 45

pirazol-4-il)-propiofenon-hidrok]orid

Olvadáspontja: 122—125 °C

11. példa

2-(2’-hidroxi-3’-ciklopropil-amino-propoxi)-|3-(l-metilpirazol-4-il)-propiofenon-oxalát 50

Olvadáspontja: 140—143 °C

12. példa

2-[ 2 ’-hidroxi-3 ’-( 1,1 -dimetil-propü-amino)-propoxi| -ß-(l-metil-pirazol-4-il)-propiofenon-fumarát Olvadáspontja: 131 °C 55

13. példa

2-(2 ’-hidroxi-3 ’-tere. butil-amin o-propoxi)-|3-(l -metilphazol-4-il)-propiofenon-hidroklorid Olvadáspontja: 185—188 °C

14. példa 60

2-(2’-hidroxi-3 ’-piperidil)-l-(-propoxi)-j3-(l-metil-pírazol-4-il)-propiofenon-hidroklorid

Olvadáspontja: 122—125 °C

15. példa

2-[2’-hidroxi-3’-(l-metoxi-propil)-2-(amino)-propoxi]

-|3-(l-metil-pirazol-4-il)-propiofenon-fumarát Olvadáspontja: 72—76 C

16. példa

2-[2’-hidroxi-3’-(N-metil-N-(3,4-dimetoxi-fenil>etilamino>propoxi]-béta-(l-metil-pirazol-4-i])-propiofenon-tartarát, op. 60 °C

17. példa

2-[2’-hidroxi-3’-(4-fenil-4-hidroxi-piperid-2-ii)-propoxi]-béta-(l-etil-pirazoM-il)-propiofenon-hidroklorid, op. 63—65 °C

18. példa

2-(2'-hidroxi-3'-Í2opropil-amíno-propoxi-f>-i 3-piridil)-propiofenon-oxalát

8 g 3-oxo-l-(3-piridi])-3-[2-(2’-hidroxi-3’-(N-izopropil-N-benzil-amino-(-propoxi)-fenil]-propént 150 ml etilacetátban oldunk, és légköri nyomáson, 40 °C- tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. (320 cm3). A katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Színtelen olajként 8,1 g 2-[2’-hidroxi- 3’-(N-izopropil-N-benzil-amino)-propoxi]-ß-(3piridil)-propiofenon desztillációs maradékot kapunk, amit minden további tisztítás nélkül 200 ml etanolban oldunk, és légköri nyomáson, 40 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, 0,8 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. A katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot acetonban oldjuk, és az oldathoz etanolban oldott oxálsavat adunk. Éter hozzáadására 2,5 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 26%).

Olvadáspontja: 92—96 °C

C) Alkalmazás

Az antiaritmiás hatás meghatározására a farmakológiái vizsgálatokat az ismert antiaritmiás hatású Propafenonnal illetve Diprafenonnal (2-)-2’-hidroxi-3’-npropil-amino-propoxi)-co-fenil-propiofenonnal illetve 2-[2’-hidroxi-3’-(1,1-dim etil-propil-amino)-propoxi]co-fenil-propiofenonnal (lásd 20 01 431 illetve 31 33 814 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratot) (való összehasonlításban kutyákon végeztük el, mert a Propafenon ebben az állatfajban az emberhez hasonlóan metabolizálódik (lásd Hege, H. G. és társai: European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 9, 41 (1984) [és Hege, H. G. és társai: Arzneimittelforschung) Drung Research 9, 34 (1984).]

12—15 kg testsúlyú him vagy nőstény hibridkutyákat használtunk. A vizsgálandó vegyületeket per os adtuk 40 perccel a Pentobarbítal-nátriummal (30 mg/ kg i. v.) végzett narkózis megkezdése előtt. A szívritmus zavarokat Aconitin infúziójával (5 pg/kg perc) váltottuk lei. Az infúzió 60 perccel a vizsgálandó vegyület adása után kezdődött. Az átlagosan 6,4 ±0,29 perc tartamú infúzió adása után a kezeletlen állatok EKG-ján ritmuszavarok jelentkeztek (a P megszűnése vagy visszatérése, kamrai aritmiás szapora szívműködés).

Ha a találmány szerinti vegyületeket 10 mg/kg dózisban alkalmazzuk, úgy az aritmia fellépéséig tartó időszakasz megnövekedik. A találmány szerinti vegyü-