192593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(dioxacikloalkil)-tio]-2-peném-3-karbonsav-származékok előállítására
1 192 593 2 acetát keverékét 1500 ml acetonban egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén atmoszférában forraljuk. A rcakcíóelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 500 ml etil-acetát és 500 ml víz elegyében oldjuk. A vizes fázist 500 ml etil-acétáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, kétszer 500 ml vízzel és 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot, amely olajban szuszpendált szilárd anyag, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kitermelés: 20,8 g (54 %) f(l,3-dioxa-ciklopent-4-il)-metil]-tozilát. Forráspont: 65-70 °C (0,2 Hgmm). A szűrésnél elkülönített szilárd anyagot éterrel mosva 18,4 g (1,3-dioxa-ciklohcx-5-il)-tozilátot kapunk. ^J-NMR (CDC13): 2,37 (3H, s); 3,1 (2H,d),3,4-^,4(3H,c);4,86 (lH,s); és 5,2 (1H, s)ppm. L. példa [(l,3-Dioxa-ciklopent-2-il)-metil ]-tioacetát 5,0 g (0,03 mól) 2-brómmetil-l,3-dioxa-ciklopentán és 5,13 g (0,045 mól) kálium-tioacetát keverékét 60 ml acetonban nitrogén atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A keveréket leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetát és 60 ml víz elegyével összerázzuk. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázisokat egyesítjük és 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metilén-kloridos elúció után 4,0 g (83 %) olajos terméket kapunk. ^-NMR (CDDI3): 2,36 (3H, s); 3,16 (2H, d); 3,94 (4H, c);és 5,0(1H, t) ppm. M. példa [(2-Oxo-l,3-dioxa-diklopent-4-il)-mctil]-tioacetát 5,2 g (0,02 mól) trifenil-foszfint 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és nitrogén atmoszférában 3,9 ml (0,2 mól) diizopropil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá. Az oldatot 0 °C-on 30 percig keverjük, miközben csapadék képződik. A keverékhez 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,18 g (0,01 mól) glicerin-karbonátot és 1,4 ml (0,02 mól) tioecetsavat adagolunk cseppenként 0 °C hőmérsékleten. A reakcióeleggyel egy órán át 0 °C-on, majd 2 és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 70 ml etil-acetát és 70 ml víz elegyével összerázzuk. Az etil-acetátos fázist kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáÍjuk és 600 mg szennyezett anyagot eluálunk metilén-kloriddal. A nyersterméket szilikagélen való ismételt kromatografálással tisztítjuk és az olajos terméket hexán és etil-acetát 3 :1 arányú elegyével eluáljuk. Kitermelés: 220 mg (13 %). ^-NMR (CDCI3): 2,4 (3H, s); 3,25 (2H, d);és 3,94-5,07 (3H, c) ppm. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) vagy (II) általános képlctű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — ebben a képletben R egy (XIX) általános képlet ű helyettesítőt — ahol A karbonil- vagy metiléncsoport, B 2—5 szénatomos alkiléncsoport, alk 1 -4 szénatomos alkiléncsoport és n 0 vagy 1, és R[ hidrogénatomot jelent —, azzal jellemezve, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületből - ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott és R3 karboxilcsoport megvédésére alkalmas csoportot, előnyösen p-nitro-benzil-csoportot jelent — az R3 védőcsoportot hidrogcnolízissc! eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános kápletű vegyidet előállítására, amelyben Rj hidrogénatom és az R helyén levő (XIX) képletű csoportban B etilén-, A és alk metiléncsoport és n = 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R helyén (1,3- -dioxa-ciklopent-4-il)-metil vagy (l,3-dioxa-ciklopent-2- -il)-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R( hidrogénatom, és az R helyén álló (XIX) általános képletű csoportban A karbonil-, alk metiléncsoport és n = 1, azzal jellemezve, hagy a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként. 5. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás R helyén (2-oxo-l ,3-dioxa-ciklopent-4-il)-metil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vcgyiilct előállítására, amelyben Rj hidrogénatom és az R iiclyén álló (XIX) általános képletű csoportban B propilén-, A metilén- vagy karbonilcsoport és n = 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként. 7. Az 1. vagy 6. igénypont szerinti eljárás R helyén l,3-dioxa-ciklohex-5-il- vagy 2-oxo-l,3-dioxa-ciklohex-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű izomeijei vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására — a (H) általános képletben R és Rj Jelentése az (I) általános képletnél megadott -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás R helyén (1,3-dioxa-ciklopent-4-il)-metil-, (1,3-dioxa-ciklopent-2-il)-metil-, (2-oxo-1,3-dioxa-ciklopent-4-il)-metii-, 1,3 -dioxa-ciklohex-5-il- vagy 2-oxo-l ,3-dioxa-ciklohex-5-il-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
