192583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-kinolinok előállítására
1 192 583 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin4-onok — a képletben R jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport - előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek intermedierek gyógyászatiig aktív anyagok szintézisében. Az (I) általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-kinolin4- -onok 3-anilin-propionsavnak polifoszforsawal való ciklizációs előállításáról az 1 514 280. számú francia szabadalmi leírás számol be, az oleummal végrehajtott ciklizációt az 56 764. számú európai szabadalmi leírás ismerteti, a hidrogén-fluorid és bórtrifluorid eleggyel végrehajtott gyűrűzárást az 56 763. számú európai szabadalmi leírás közli. Megjegyezzük, hogy a meta-klór-anilin-3-propionsav polifoszforsawal végrehajtott sajátságos ciklizációja lényegében egyenlő mennyiségben 5-klór-és 7-klór-l,2,3,4- -tetrahidro-kinolin4-on elegyét eredményezi. A 7-klór-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin4-on szelektív képződése oleum vagy hidrogén-fluorid és bór-trifluorid elegyének ciklizáló szerként való alkalmazásával jelentősen növelhető, az eljárás ipari alkalmazása azonban egyrészt a jelentős mennyiségű kénsav, másrészt a vízmentes hidrogén-fluorid és bór-trifluorid eleggyel végzett műveletek miatt nehézségekbe ütközik. Megállapítottuk — találmányunk tárgyát ez képezi —, hogy az (l) általános képletű vegyületek jó kitermeléssel és - ha szükséges — fokozott szelektivitással állithatók elő 3-anilino-propionsav-származékokból lényegesen egyszerűbb reakciók felhasználásával, amelyek hasonlóképpen eredményesek, mint az ismert eljárások. A találmány szerint eljárva (II) általános képletű 3-ani- Ün-propionsavat — a képletben R jelentése a fenti — foszgénnel kezelünk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti - bázissal reagálta tva vagy melegítve (IV) általános képletű vegyületté - a képletben R a fenti - alakítjuk, melyet Lewis sawal vagy erős sawal alkalmas oldószerben kezelünk, és így az (í) általános képletű vegyületet kapjuk. A találmány szerinti eljárásban a (III) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy foszgént (II) általános képletű vegyülettel szerves oldószerben, előnyösen metilénkloridban, 1,2-triklóretánban, alifás észterben, vagy dioxánban —10 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten előnyösen 50-80 °C-on reagáltatunk. Általában a foszgént a (II) általános képletű 3-anilin-propionsavhoz viszonyítva kis feleslegben (10 %-ig) alkalmazzuk. A reakciót előnyösen közömbös atmoszférában hajtjuk végre. A találmány szerint a (IV) általános képletű vegyieteket úgy állítjuk elő, hogy bázist, így trietil-amint, vagy piridint egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy egyszerűen a (III) általános képletű vegyületet melegítjük, 50 °C fölötti hőmérsékleten, előnyösen 70-150 °C-on, szerves oldószerben, így éterben, alifás észterben, így izopropii-acetátban, vagy alifás klórozott oldószerben, például 1,1,2-triklóetánban. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyieteket úgy kapjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet Lewis-sawaI, vagy erős sawal intramolekulárísan ciklizáljuk. Lewis-savként különösen előnyösen alumínium-kloridot, vas(III)kloridot, titán-kloridot, vagy ón-kloridot használunk. n Erős savként különösen előnyösen kénsavat, hidrogénfluoridot, vagy szulfonsavt t, így meíánszulfonsavat, polifoszforsavat, triklórecetsavat, vagy trifluor-ecetsavat alkalmazunk. Lewis-sav alkalmazása eseten a reakciót szerves oldószerben 20—60 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Szerves oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, ígymetilénkloridot, 1,1,2-triklór-etánt, szé diszulfidot, nitroalkánt vagy tetraklóretilént alkalmaz 11(1;. Az erős sav alkalmazása esetén á" ciklizálást 20 és 10) °C közötti hőmérsékleten való melegítéssel valósítjuk meg. Az (I) általános képletű terméket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű savakat úgy állítjuk elő, hogy megfelelően helyettesített anilint (V) képletű sawal reagáltatunk. A reakciót általában vízzel 70 °C és 100 °C között valósítjuk meg, és az anilint az (V) képletű savhoz viszonyítva feleslegben alkalmazzuk. A reakció ideje általában 1—4 óra. Az (I) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin4- -onok értékes intermedierek gyógyászatilag hatásos szerek, így a klorokin és glafenin, az antrafenin és az amodiaquin szintéziséhez. A 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin4-ont klorokinné alakítjuk oly módon, hogy azt 4-dietil-amino-l-metil-butilaminnal levegő jelenlétében a W. S. Johnson és B. G. Budi: J. Amer. Chem. Soc., 74, 4513 (1952) közlemény szerinti eljárást alkalmazva, kondenzáljuk. A találmány szerinti eljárás bemutatására - az oltalmi kör korlátozása nélkül - a következő példák szolgálnak. 1. példa Mágneses keverővei, hőmérővel, aceton-szárazjeges leszálló hűtővel, gázbevezető csatlakozással és csepegtető tölcsérrel ellátott 100 ml-es lombikba 20 ml vízmentes metilénkloridot vezetünk. 0-5 °C hőmérsékleten 3,15 g (31,8 mmól) foszfént adagolunk hozzá. A reakcióelegyet argon atmoszférában tartjuk. 19 perc múlva 6,25 g (31,3 mmól) 3-meta-klór-anilin)-propionsav 15 ml metilénkloriddal készített oldatát adagoljuk az elegyhez. A hőmérséklete 6 °C-ról 23 °C-ra emelkedik. A kapott reakcióelegy sárga vizes fázisból és fehér csapadékból alkotott szuszpenziót képez. A reakcióelegyet 10 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten keverjük, és a reakcióelegyen az elreagálatlan foszgén eltávolítása céljából 50 percig argongázt vezetünk keresztül. A csapadékot argon atmoszférában kíszűijük, majd csökkentett nyomáson (0,13 kPa) állandó súlyig szárítjuk, és ily módon 3,2 g 3-(meta-klór-anilin)-propionsav-hidrokloridot kapunk. A szűrletet szárazra pároljuk. A kapott N-(klór-formil)-3-(meta-klór-anilin)-propionsav súlya 4,58 g, olvadáspontja 106 °C, a termék gyakorlatilag tiszta, szerkezetét infravörös spektrummal, tömegspektrummal és proton magmágneses rezonancia spektrummal bizonyítjuk. A termék olvadáspontja izopropil-éterből való átkristályosítás után 111 °C. A 3-(meta-klór-anilin)-propionsavat az alábbiak szerint eljárva állítjuk elő: 510,3 g meta-klór-anilín 150 ml vízzel készített oldatát 80 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül argon atmoszférában keverjük, miközben az elegyhez 72,05 g akrilsav 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott 5 1Q 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
