192564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinonok előállítására
1 192 564 2 20 g a b) lépés szerint nyert oximot autoklávba helyezünk és 100 ml 90 %-os ecetsavat és 10 g 5 %-os fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátort adunk hozzá. A hidrogénezést 1,96 • 106 Pa nyomáson, természetes hőmérsékleten 10 órán át végezzük. Ezután az elegyet Hyflocell szűrősegédanyagon átszűrjük, a szürletről az oldószert lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot vízben újra felvesszük és tömény nátrium-karbonátot adunk hozzá pH = 11 érték eléréséig anélkül, hogy hűtenénk. Az elegyet 15 perc múlva diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített náttium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 250 g szilícium - -oxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 60 :40 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket, melynek forráspontja 1,28 Pa nyomáson 175-180 °C, desztilláljuk. 1,5 gSR 42001 pirrolidinont nyerünk. 2. példa 5-[(4-Fluor-fenil)-metil]-3-metil-2-pirrolidinon előállítása (SR 41882) a) 4-Keto-5-(4-fluor-fenil)-2-metil-pentánsav-etil-észter előállítása Az eljárást az 1. példa szerint, az ott megadott menynyiségekkel végezzük, p-fluor-benzil-cianidot és 2-metil-boros tyánkősav-dime til-ész tér t reagál tatunk. A 7-keto-észtert, melynek forráspontja 6,4 Pa nyomáson 120-130 °C, vákuumban desztilláljuk. 42 g tennéket kapunk. b) SR 41882 előállítása 42 g az a) lépés szerint nyert teméket 800 ml metil-alkoholban oldunk és 135 gammónium-acetátot.majd 7,8 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. 16 órás keverés után az oldat 3/4 részét vákuumban lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 400 ml vízben felvesszük, 200 ml ecetsavat adunk hozzá, 1 órán át keverjük, majd nátrium-hídrogén-karbonáttal semlegesítjük. Ezután a pH-t 30 %-os nátrium-karbonát-oldattal 11 értékre állítjuk be, a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. 15 perc keverés után az oldatot diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd 1 órán át 90 °C-on vákuumban szárítjuk. A kapott 30 g anyagot 700 g szilícium-oxidon kromatografáljuk, eluensként tiszta etil-acetátot alkalmazunk. A kapott anyagot izopropil-éterrel elpépesítjük, így 13 gSR41882-t nyerünk,melynek olvadáspontja 102 °C. 3. példa 3,3-Dimetil-5-[(4-fIuor-feníI)-metíl]-2-pinolidinon előállítása (SR 41293) A terméket a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő. A terméket ciklohexánból átkristályosítva annak olvadáspontja 114 °C. 4. példa 3-Metil-5-(2-tienil-metil)-2-pirrolidinon transz-izomer (SR 42008) és ász-izomer (SR 42009) előállítása a) 2-Metil-4-nitro-5-tienil-pentánsav-metil-észter előállítása 23 g 2-{nitro-vinil)-tiofén 200 ml dimetil-szulfoxidban kész ilt oldatához 21 g metakrilátot adunk. Az elegy hőmérsékletét 25-30 °C-on tartva, állandó keverés közben részletekben hozzáadunk 2,82 g porított nátrium-bórhidridet. 1 4 órás keverés után 15 ml vizet és 30 ml ecetsavat adunk az elegyhez, majd 1 liter jéges vízre öntjük és 30 percig keverjük. Az elegyét ötször extraháljuk 300—300 ml éterrel, majd háromszor mossuk 400—400 ml vízzel és egyszer 400 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és az étert vákuumban lehajtjuk róla. A visszamaradó anyagot 800 g szilicium-oxidon kromatografáljuk, eluensként pentán és etil-acetát 80 :20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A nitro-észter két diasztereoizomerjét nyerjük. t)SR42008 4.5 g kevésbé poláris nitro-észtert 500 ml 95 %-os etilalkoholban 1 kávéskanálnyi Raney nikkel jelenlétében 24 órán át 9,8 ■ 105 Pa nyomáson hidrogénezünk. Ezután az elegyet Hyflocell szűrősegédanyagon megszüljük, a szűrletbő! az oldószert lepároljuk, majd a viszszamaradó anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. 1,5 g kívánt transz-izomert nyerünk (SR 42008). A kapott termék olvadáspontja 97 °C. c) SR 42009 4,2 g polárosabb nitro-észtert a b) pontban megadott reakciókörülmények mellett hidrogénezve 1,6 gcisz-izomeit nyerünk (SR 42009). A kapott termék olvadásportja ciklohexánból való átkristályosítást követően 117 °C. A cisz-izomer azonosítását magmágneses rezonancia vizsgálattal, nukleáris Overhauser effektus révén végeztük. 5. példa 3-Butil-5-[(3-metoxi-fenil)-metil\-2-pirrolidinon (SR 42223) és 3,3-Dibutil-5-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2-pirrolidinon (SR 42224) előállítása a) 5-[(3-Metoxi-fenil)-metil]-l-(trimetil-szilil)-2-pino-lidinon előállítása 5 g 5-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2-pirrolidinon 60 ml benzolban készült oldatához 2,5 trietil-amint, majd cseppenként 3 g (trimetil-szilil)-kloridot adunk. Az elegyet viszszafolyatás mellett 2 1/2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a benzolt vákuumban lepároljuk a szürletről. Ily módon 2,8 g kívánt terméket nyerünk, melynek forráspontja 170-180 °C/12,8 Pa. b) SR 42223 és SR 42224 előállítása 1.6 g diizopropil-amint 50 ml száraz tetrahidrofuránba i -40 °C-on oldunk, 8,53 ml 1,6 mól/l-es hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá és a hőmérsékletet -4-0 °C-on tartva nitrogénatmoszférában 20 percig keverjük az elegyet. Tizután -70 °C-ra hűtjük és keverés közben 20 ml terrahidrofuránban oldott 3,2 g az a) lépésben kapott (tiimetil-szilil)-pirrolidinont adunk hozzá, majd 30 perc múlva 1,8 g bróm-butánt adunk az elegyhez. Ezután még 3C perc elteltével hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakára nitrogén atmoszféra alá helyezzük. Ezután az elegyhez ammónium-kiorid-oldatot adunk és 30 perces keverés után kloroformmal extraháljuk, nnjd az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket 180 g szilicium-oxidon kromatognfáljuk, eluensként etil-acetát : diklór-metán 20 :80tér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
