192560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
192 560 vegük. A polivinil-pirrolidon-oldatot összekeverjük a kapott porral és az egészet átengedjük egy No. 14 mesh méretű szitán. Az ily módon előállított szemcsés anyagot 50—60 °C-on szárítjuk és átengedjük egy No. 18 mesh méretű szitán. Egy 60 mesh méretű szitán előzőleg átbo- g csátott nátrium-karboxi-keményítőből, magnézium-sztearátból és talkumból álló keveréket ezután hozzáadjuk a szemcsézett anyaghoz és az egészet jól összekeverjük, majd tablettázó gépen 150 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. 10 12. példa 80 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák készítéséhez a következő alkotóanyagokat használjuk fel: 15 hatóanyag 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg 20 A hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük,és a keveréket egy No. 45 mesh méretű szitán átengedjük, majd keményzselatin kapszulákba töltjük 200 mg mennyiségben. 25 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fájdalomcsillapító hatását a szabványos egérvonaglási kísérlettel határozzuk meg. A vonaglást, amelyet a hasi izomzat összehúzódása, a hátúlsó lábak kinyúlása és a törzs forgása jellemez, Cox szabványos törzsbeli albino hím egereknél váltottuk ki. Az egerek 18—24 gram súlyúak voltak és éjszakán át koplaltak, utána kapták szonda segítségével a vizsgálandó vegyületet 5 %-os kukoricacsíraolaj/akácia-emulzió alakjában. A beadást három órával azelőtt végeztük, mielőtt 0,60 százalékos ecetsav intraperitoneális bevitelével előidéztük volna a vonaglást. Mindegyik vizsgált csoport öt egérből állt. Az összes vonaglá: számát a kezelt csoportnál 10 perces megfigyelési idő alatt határoztuk meg, amelyet öt perccel az ecetsav beadásától számítottunk. A kontroli-csoportoknál a megfigyelési idő alatt összesen 40-60 vonaglást észleltünk. Az I. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított egyes vegyületekkel kapott eredményeket adjuk meg. Az egérvonaglási kísérlet eredményei a vizsgált vegyüle'nek azt a hatásos adagját adják meg mg/kg-ban, amel> orális (p.o.) beadás esetén szükséges volt ahhoz, hogy ötven százalékban gátolja a vizsgált állatok vonaglását (ED5Q). I. Táblázat 13. példa 225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpok készítéséhez a következő alkotókat használjuk fel: 30 hatóanyag 225 mg telített zsírsav-gliceridek 2000 mg-ra kiegészítve A hatóanyagot átengedjük egy No. 60 mesh méretű szitán és telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk, amelyeket előzőleg a lehető legkisebb hőmennyiség fel- 35 használásával megolvasztottunk. A keveréket ezután 2 g névleges kapacitású kúpöntőformákba öntjük és lehűlni hagyjuk. 14. példa 40 50 mg 50 mg 1,25 ml 0,10 ml szükség szerint szükség szerint 5 ml-re kiegészítve 50 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziók készítéséhez a következő alkotókat használjuk fel 5 ml-es adagokhoz: 45 hatóanyag nátrium-karboxi-metil-cellulóz szirup benzoesav-oldat illatosító anyag színező anyag tisztított víz A hatóanyagot átengedjük egy No. 45 mesh méretű szitán, majd összekeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal. Így lágy pasztát kapunk. A ben- 55 zoesav-oldatot, az illatosító és színező anyagot kevés vízzel hígítjuk és hozzáadjuk a pasztához keverés közben. Ezután a szükséges térfogat biztosítására szükség esetén vizet adagolunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyüle- 60 tek prosztaglandin-szintetáz inhibitorok, fájdalomcsillapító szerek, gyulladásgátló szerek, izületi gyulladásgátló anyagok, lázcsillapító szerek és trombózisgátló szerek hatóanyagaiként hatásosak. Ezenkívül ezek a hatóanyagok csak csekély fototoxikus mellékhatásokat mutatnak. 65 Példa száma szerin ti Egérvonaglás ED50 vegyület (mgfkg p. o.) 1. 3,50 2. 2,70 3. 0,78 4. 4,10 6. 4,20 7. 8,9 Adjuvánssal indukált arthritis teszt patkányokkal Megvizsgáltuk bizonyos találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire tudják megváltoztatni patkányok adjuvánssal indukált ödémából származó hátulsó lábának a duzzadását és a csontkárosodást. Annak érdekében, hogy megállapítsuk az adjuvánssal indukált arthritisből eredő hátulsó láb duzzadásának a gátlását, a gyulladás két fázisát határoztuk meg: 1) az elsődlegesen és másodlagosan beoltott hátulsó láb duzzadását és 2) a másodlagosan beoltatlan hátulsó láb duzzadását, amely általában körülbelül tizenegy nappal kezd kialakulni az indukált gyulladásból eredően a beoltott lábban. Egy öt patkányból álló csoport nem kapott kezelést (normál kontroll). Arthritist idéztünk elő adjuvánssal (200-210 gramos) Lewis-Wistar hím patkányoknál az első vizsgálati napon a jobb hátulsó lábba beadott egyetlen szubplantár injekcióval, amelynek során 0,1 ml 0,5 %os, hővel elpusztított liofilizált Mycobacterium tuberculosis (Calbiochem-Perrigen-C) ásványolajos szuszpenzióját fecskendeztük be [Winter et al., Arth. Rheum., 9, 394—397 (1966)]. Csak azokat az állatokat, amelyeknek a nembeoltott lába a 14. napon legalább 0,5 ml-rel nagyobb volt, mint a kontroli-állatoké, választottuk ki a kísérlet hátralévő részére. Egy tíz patkányból álló csoport (,,TB kontroll ) nem kapott további kezelést. Mindegyik vizsgálandó vegyületet kukoricacsíraolaj/akácia emulzió alakjában szonda segítségével adtuk be a patkányoknak (öt állat egy csoportban) napi orális adagokban. A beadást a 15. napon kezdtük és a 29. napon fejeztük be az 5
