192545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-oxo-Ó.karbamoil-pirrol-propionitril-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 192 545 6 amennyiben bázist nem használunk, főként emelt hőmérsékleten, körülbelül l50°C-on dolgozunk. Az előzőekben ismertetett a) eljárás során, a találmány szerint a következőképpen járunk el: Az említett nitrílt csekély moláris feleslegben vett vízmentes tri(rövidszénláncű)alkil-aminnal, előnyösen trielil-aminnal kezeljük, majd ezt egy mól egycnértéknyi megfelelő izoeianáttal (Ph N - C - O) vagy ennek az említett poláros oldószerek valamelyikével például dimetil-szulfoxiddal vagy Glyme-mel készített oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2-12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd térfogatát melegítés közben, nem túl magas hőmérsékleten csökkentjük. A maradékot feleslegben alkalmazott hígított savval, például 0,1-0,3 n sósavval kezeljük. A keletkezett nyerstérméket extraháljuk vagy elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, eldörzsöljük és/vagy egy megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Ilyen megfelelő oldószerek, például a rövidszénláncú alkanolok, rővidszénláncú alkanonok, di(rövidszénláncú)alkilélcrck és/vagy a rövidszénláncú nlkil-(rövidszcnláncújalkanoátok, például a metanol, acélon, dictil-élcr és/vagy az etil-acetát. A (III) és (IV) általános képletü kiindulási anyagok ismertek vagy önmagában ismert módszerekkel előállithatók. így például a (III) általános képletü vcgyíilcteket a Bér. 113, 3675 (1980), a Chcm. Abstracts 29, 2164 és a Bér. 55.2390 (1922) helyeken leírtak szerint állíthatjuk elő. A b) eljárás szerinti kondenzációt az amerikai egyesült államokbeli 4 256 759 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint, előnyösen szobahőmérséklet és 150 °C közti hőmérséklettartományban, vagy egyenérteknyi mennyiségű reagensek alkalmazásával (ha rcakcióképcs észtert alkalmazunk) vagy a képződött sav semlegesítése céljából az amint feleslegben, vagy egy másik bázist, például egy terc-amint, például tri(rövidszénláncú) alkil-amint vagy piridint (ha halogcnidcl vagy anhidridet rcagáltatunk) használva végezzük. Az említett észterek reagáltatása esetén a keletkezett rövidszénláncú alkanolt előnyösen egy hígítószerrel együtt ledesztilláiva távolítjuk el. Ilyen szerek, például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol. Amennyiben a kondenzáció során szabad karbonsavat alkalmazunk, előnyösen valamely kondenzálószer, például egy diszubszlituáll karbodiimid, például diciklohcxilkarbodiimid, I, I ’-karbonildiimidazol vagy dietil-lbszforocianidát (dietil-foszforilcianid) jelenlétében dolgozunk. A (VI) általános képletü kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletü vegyületeket szénsavszármazékkal, például klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk. így (VI) általános képletü vegyület megfelelő etilészterét nyerjük, melyet a (VI) általános képletü vegyületté vagy ennek más reakcióképes származékává önmagában ismert módszerekkel alakíthatunk. A c) eljárás szerinti kondenzációt, amennyiben kiindulási anyagként a (IX) általános képletü vegyület valamely rcakcióképcs funkcionális származékát használjuk, előnyösen egy fémező reagens, például egy alkálifém, alkálifém-alkoxid, vagy -hidrid, például nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid, tallium(I)etoxid jelenlétében vagy fázistranszfer körülmények között, poláros oldószerben, például 1,2-dimetoxietánban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, körülbelül 0 °C és 100 °C, előnyösen 25 °C és 50 °C közti hőmérséklettartományban végezzük. A (VI) és (IX) általános képletü karbonsavak reakcióképes, funkcionális származékai, például az anhidridek, főként vegyes anhidridek, savhalogenidek, savazidok, a rövidszénláncú alkilészterek vagy az aktivált észterek. A vegyes anhidridek előnyösen n pivalinsavnak, vagy a szénsav rövidszénláncú alkil-, (például etil-, izobutií-)-hemiészterének vegyes anhidridjei. Savhalogenidek közül a kloridok vagy a bromidok említhetők. Aktivált észterek, például a szukcinimido, ftálimido- vagy a 4-nitro-fenil-észterek. Rövidszénláncú alkilészterek, például a metil- vagy etjlészterek. A (VI) és (IX) általános képletü karbonsavak kondenzációját a (VII) vagy (X) általános képletü vegyülctckkel a fenti eljárások szerint, kondenzálószer, például dietil-foszforo-cianidát, bázis, például trietilamin jelenlétében, egy poláros oldószerben, például dimetil-formamidban vagy metilén-kloridban végezhetjük. A keletkezett (I) általános képletü vegyületeket az önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk más (I) általános képletü vegyiiletekké. Az említett enolok, gyógvászatilag elfogadható sóit, például vizes alkálilémhidroxidokkal, előnyösen egy éter, vagy alkohol, például rövidszénláncú alkanol, mint oldószer jelenlétében reagáltatva állíthatjuk elő. Az alkoholos oldatokból a sókat az említett éterekkel, például dietiléterrel vagy tetrahidrofuránnal választhatjuk le. A reakció során mérsékelt, hőmérsékleten, például 100° alatt dolgozunk. A keletkezett sókat kívánt esetben savakkal vagy bázisokkal kezelve alakíthatjuk a szabad vcgyiiictckkc. Az említett vagy egyéb sók a keletkezett vegyületek tisztítására is alkalmasak. Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros öszszefüggés következtében, az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek és sóik alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. A kiindulási anyagok ismertek vagy amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel, például az irodalomban, az említett helyeken ismertetett eljárásokkal vagy a példákban bemutatott módoa állíthatók elő. Az előzőekben leírt reakciók során, az ismert módszerekkel, hígítószcrck, előnyösen olyanok, melyek a reagensekkel szemben inertek és azokat oldják - katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítő anyagok jelenlétében vagy azok nélkül és/vagy inertgáz atmoszférában, hűtés közben, szobahőfokon vagy emelt hőmérsékleten, normál vagy emelt nyomáson dolgozunk. A kiindulási anyagok, a munkamódszer és a reakció körülményei megválasztásától Függően az új vegyületeket tautomerek vagy ezek keveréke alakjában nyerhetjük. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik hidrátjaik alakjában is előfordulhatnak, vagy a kristályosításuknál használt oldószert zárhatjuk magukba. A találmány szerint előállított (I) általános képletü gyógyászatilag elfogadható vegyületek olyan gyógyászati készítmények előállítására szolgálhatnak, melyek az aktív anyag egy hatásos mennyiségét valamely hordozóanyaggal együtt vagy azzal keverve tartal-5 13 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
