192538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-pirimidinon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 538 2 noxi-'-butil]-pirimidin-4-on, 5-(6-metil-3-piridil-metil)-2-[3-/3-(l-piperidil-metil)-fenoxi/-propil]-pirim,idin-4-on, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik. Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai adagolás céljából előnyösen sóik alakjában tetszőleges formában kiszerelhetjük. A találmány ezért a humán és állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A gyógyászati készítményeket (ismert módon, egy vagy több ismert vivő- és hígítóanyag felhasználásával állíthatjuk elő. A készítmények orális, bukkális, topikus, parenterális vagy rektális applikálásra alkalmazhatók. Az orális adagolást előnyben részesítjük. Az orális adagolásra szánt készítmények például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szörpök vagy szuszpenziók lehetnek, amelyek közömbös hígítószerek segítségével készíthetők. Bukkális adagolás céljából a hatóanyagokat tabletták vagy levél alakjában szerelhetjük ki. Parenterális applikálás esetén injekciós oldatot vagy infúziós oldatot készíthetünk a "hatóanyagokból. Az injekciós oldatok ampullázotít dózisegységek vagy tar tósí tóval ellátott többdózisos edények formájában készíthetők. A készítmények vizes vagy olajos közeggel készített szuszpenziók, oldatok vagy emulziók is lehetnek, kiszerelési segédanyagokat, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. A hatóanyag por alakjában is lehet jelen, amelyet felhasználás előtt alkalmas hordozóval, például pirogénmentes vízzel hígítani kell. Rektális alkalmazásra iszánt hatóanvaeokat végbélkúpként vagy beöntésként szerelünk ki. A végbélkúpok például az ilyen célra szokásos alapanyagokat, így kakaóvajat vagy egyéb glicerineket tartalmazhatnak. Helyi alkalmazásra a hatóanyagokat kenőcs, krém, gél, oldat, por vagy spray alakjában formulázhatjuk. Orális alkalmazás esetén a napi dózis 5—1000 mg nap, előnyösen 5—250 mg'nap, 1—4 dózisban. Egyes esetekben szükséges lehet — a beteg állapotától, a hatóanyagra való reagálásától, a kikészítés módjától függően — a fenti mennyiségtől eltérni. Vannak például esetek, amelyekben a fent említett legkisebb mennyiséget sem kell felhasználni, más esetekben viszont az említett felső határt át kell lépni. Az (I) általános képletű vegyületek hasonló hatású, elismerten jó gyógyszerkészítményekkel összehasonlítva erősebb farmakológiái aktivitást mutatnak. A H2-antagonista hatás kimutatásához elismert módszer a pA2- érték in vitro meghatározása a tengeri malac izolált pitvarán (Ariens Molecular Pharmacology, 1 kötet, Academic Press New York, 1964). összehasonlítási anyagként a Cimetidin t és a 3677 sz. európai szabadalmi leírás-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 bői (C. A. 92 76 539 c) ismert, (R) képletű vegyületet alkalmaztuk, az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezete miatt. Hatóanyag pA2-érték Cimetidin 6,21—6,31 (R) képletű vegyület 7,30—7,61 1. példa szerint 7,66—7,98 8. példa szerinti 7,78—8,01 9. példa szerinti 7,68—7,87 A többi (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása hasonló. 1. példa 5-(6-metil-3-piridil-metil)-2-[4-/3-(l-piperidil-metil)-fenoxi/-butil]-pirimidin-4-on 2,2 g (10 mmól) 2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter 20 ml etanollal készített oldatát 0,67 g (10 mmól) nátrium-etilát 20 ml etanollal készített oldatához adjuk. 3,53 (12,2 mmól) 5-[3-(l-piperidil-metil)-fenoxi] -valeroamidin 10 ml etanollal készített elegy hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az olajos marad ék óit 30 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot 3X20 ml kloroformmal extrahaljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos mardék dörzsölésre kristályosodik. 2,85 g (64%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristálydk alakjában, amelyek 113 °C-on olvadnak. Rf = 0,3 (dikl ór-metán: metanol = 90:10) 1H-NMR-színikép (CDCI3, összehasonlítás: TMS) = 1.20—2.44 (m) 14 H, 2.46 (a) (Py-CH.) 3 H, 2.71 (t) (-CH2-CH2-CH2-0) 2H, 3.40 (s) ( N-CH2-) 2 H, 3.68 (s) (-CH2-Py) 2 H, 3.98 (t) (-0-CH2-) 2 H, 7.82 (s) (Py-H) 1 H, 8.48 (s) (Py-H) 1 H ppm. la. példa 5 -[3-(l -piperidil-metil)-jenoxi]-valeroamidin-hidroklorid 3,0 g (10 mmól) metil-S-tS-ílipiperidilJ-fenoxij-valeroimidát és 0,54 g (10 mmól) ammónium-klorid 20 ml metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 3,3 ml (mintegy 20 mmól) etanolos sósavat adunk, és a képződött dihídrokloridot éterrel kicsapjuk. 3,1 g (az elméleti hozam 85%-a) cim szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 178—180 °C. Rf (metanolban) 0,6. Elemanalízis öi7H29Cl2N3Ö (M = 362) képlet alapján: számított, %: C 56,35 H 8,07 N 11,60 talált, % C 56,44 H 8,02 N 11,53 lb. példa 2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter a) 6-metil-3-piridin-aldehid előállítása 80 g (0,37 mól) nátrium-perjodát 200 ml 3
