192516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-karbonsav -hidroclorid monohidrát kristályos módosulatainak előállítására

1

192 516

2

A találmány tárgya eljárás a 7-(D-2-amino-2-feniil-acetamádo)-3-imetil-3-cefem-4-lkarbonsav-hidroklQrid-monoihiörát (oefalexin) új, kristályos hidroklorid sójának előállítására újtípusü kristályos alkohol szolvátokból.

Az elmúlt évtizedben nagy érdeklődés kísérte az elemi ozmotikus pumpa elvén alapuló ellenőrzött kibocsátású adagoló rendszerek kifejlesztését, lásd [Theeuwes, F., „Elementary Osmotic Pump” J. Pharm. Sei., 64, 1987—1991 (1975)] és a

3 845 770, 3 977 404, 4 008 719, 4 014 334,

4 016 880, 4 034 758, 4 036 227, 4 036 228,

4 096 238, 3 916 899, 4 111 203, 4 116 241,

4 160 020, 4 200 098 és 4 210 139 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat.

Hogy egy ilyen adagoló rendszer működjön, ahhoz az kell, hogy a hatóanyag elegendő mértékben oldható legyen vízben és/vagy test-folyadékokban és így elegendő ozmózisnyomás-különbséget hozzon létre, mely befolyásolja a hatóanyag kibocsátását a szerkezetből. A hatóanyagnak megfelelő stabilitással is kell rendelkeznie, hogy megtartsa gyógyászati hatékonyságát a teljes kibocsátási periódus alatt.

Jóllehet a cefalexin-monohidrát, azaz a 7- -(D-2-amino-2-feinil-acetamádo)-3-metil-3 cefem-4-karbonsav-monohidrát [lásd a 3 655 656. számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírást] az emberiség számára hatalmas értéknek bizonyult a bakteriális fertőzések kezelésében, farmakokinetikai tulajdonságai olyanok, hogy akkor a leghatásosabb, ha sűrűn adagolják. Ez a vegyület így ideális jelölt arra, hogy a fenti, ozmotikusán ellenőrzött kibocsátású rendszerben használják, és ezzel az adagolás gyakoriságát csökkentsék.

Sajnos, míg a cefalexin-monohidrát ideálisan alkalmas konvencionális adagolási formákban, például kapszulákban, tablettákban való felhasználásra, az ozmotikus pumpa technológiát alkalmazó adagolási formák aktív adalékanyagként nem használható, főleg a viszonylag kis vízoldékonysága és az ennek következtében alacsony ozmózisnyomású oldatai miatt.

A monohidrát kristályos nátrium-sójának előállításán alapuló kísérletek a probléma megoldására sikertelenek voltak, mivel jóllehet ennek^az anyagnak az oldhatósága elfogadható (552 mg/ml víz), viszont oldatban gyorsan lebomlik, szöbahőmérsékleiten kevesebb, mint két óráig stabil.

Ráadásul a cefalexin monohidrát hidroklorid sójának kristályos formában való előállítását célzó, konvencionális eljárásokat használó kísérletek teljesen sikertelenek voltak. (Ezzel kapcsolatban nem szabad megfeledkezni arról, hogy az amorf cefalosporin-származékok általában instabilak és csak cefalexin kristályos formája rendelkezik elegendő stabilitással ahhoz, hogy gyógyászati készítményekben használható legyen.) Csak az alábbiakban ismertetett véletlen megfigyelés

alapján és egy szokatlan rács-transzformáción alapuló új szintézis kifejlesztésével vált lehetővé végül a találmány szerinti hatóanyag, a kristályos cefalexin-hidroklorid-monohidrát szintézise.

A jelen találmány szerinti eljárással kristályos fcefalexin-hidrofclarid-monahidrát állítható elő.

Ez az új kristályos só szokatlanul jól oldódik vízben, telített vizes oldata 766 mg anyagot tartalmaz egy ml desztillált vízben 37°C- on. Az oldat pH-ja körülbelül 0,5. Az oldat ozmotikus nyomása 143 atmoszféra. Ezzel szemben a cefalexin-monohidrát oldhatósága csak 12,6 mg/ml desztillált víz, oldatának pH- ja 3,2 ozmotikus nyomása csak 1,5 atmoszféra.

A hidroklorid monohidrát nagy oldhatósága megadja továbbá azt a lehetőséget, hogy konvencionális készítményekben, például tablettákban és kapszulákban adagolva, közvetlenül a beadás után magas cefalexin szintet érjünk el a vérben.

A találmány szerinti új kristályos sónak a következő röntgen por-diffrakciós jellemzői vannak, ha 114,6 mm-es Debye-Scherrer kamerával mérjük, l,5418A-os nikkellel szűrt réz cél-csövet használva.

O

Távolság d (A) Relatív sűrűségek I/L

14.03

1.00

7.08

.33

5.42 '

.33

4.63

.73

4.41

.27

4.31

.13

4.17

.47

3.99

.13

3.78

.40

3.70

.27

3.55

.53

3.38

.20

3.21

.07

3.12

.07

3.03

.07

2.85

.13

2.73

.03

2.65

.03

2.59

.03

2.53

.13

2.37

.20

2.29

.13

2.18

.03

2.14

.03

1.996

.13

1.959

.07

Mint az előbb céloztunk rá, meglepetésszerű volt a felfedezés, hogy a cefalexin-hidrcklorid-monohidrát a megfelelő kristályos, 1—4 szénatomos alkanol hidroklorid szolvátokból állítható elő.

A feltalálók előállították a cefalexin-hidroklorid új, kristályos etanol-szolváitját, és meglepődtek instabilitásán. Felfedezték, hogy bizonyos relatív nedvességtartalom mellett nagyon szokatlan- transzformáció játszódik

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65