192501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-metil-propoxi)-metil-N-fenil-N-(fenil-metil)-1-pirrolidin-etánamin előállítására
1 192 501 2 A találmány tárgya eljárás új N-propil-amin-éter-származékok, savaddiciós sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az RE 30,577 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (I) képletű N-propanolamin-éter-származékokat ismertet. Az (I) képletű vegyületet bepridilként ismerjük és kardiovaszkuláris működési zavarok gyógyítására használják. Klinikai gyakorlatokban azonban ritkán alkalmazzák, mivel úgynevezett ventricularis tachycardia típusú ritmuszavarokat okoz. Megfigyelték, hogy ez a zavar elsődlegesen idősebb egyéneknél és gyakran a vízelethajtók okozta kálium hiánnyal együtt lép fel. A vegyületnek ez a viszonylag ritkán előforduló ritmuszavaró hatása néha igen komoly ellenkező irányú hatást okoz bizonyos betegeknél, és behatárolja ennek a vegyületnek az általános alkalmazhatóságát. A vegyület alkalmazhatóságánál azt is figyelembe kell ugyanis venni, hogy az angina pectoris kezelése során általában vízelethajtókat is alkalmaznak, mint mellékes gyógyszereket. A találmány kidolgozása során célunk az volt, hogy olyan gyógyszert találjunk, amely ugyanolyan vagy még jobb kalcium-antagonista aktivitással és anti-anginális aktivitással rendelkezik, mint az (I) képletű vegyület, de ugyanakkor nem okoz ritmuszavart. Az ilyen vegyület alkalmazása különösen nagy lépést jelentene bizonyos betegcsoportoknál, amelyek kezelése viszonylag nagy kockázattal jár, mint például az idősebb betegek (60 év felett), kálium-hiányban szenvedő betegek és olyan betegek esetén, amelyek vizelethajtót kapnak a fő gyógyszer mellett. Meglepő módon azt találtuk, és megfelelő állatkísérlettel bizonyítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületnél két optikai izomerje külön-külön és különösen az R-(jobbra-forgató) izomerje nem rendelkezik arrhytmiát okozó hatással bizonyos kálium-hiányos körülmények között patkány esetén, míg a racemát ritmuszavarokat eredményez. Ez a felfedezés annál inkább is meglepő, mivel ez azt sugallja, hogy a racemátnak az ellenkező irányú, arrhytmiára hajlamosító hatása pusztán a jobbra és balra forgató izomer egyidejű jelenlétének a következménye. Azt is felfedeztük, hogy a két optikai izomer többi farmakológiai tulajdonsága lényegében nem különbözik a racemát tulajdonságától. Azonban az R-(jobbra-forgató) izomer jelentős kalcium-antagonista aktivitással (mérése szmpontjából meghatározó), mig az anti-arrhytmiás potenciálja nem lényegesen különbözik a racemát és a balra forgató izomerétől. Ezen felül az R-izomer nem okoz QT,. meghosszabbodást. A QTr meghosszabbodás egy olyan hatás, amely az elektrokardiogrammon látható, és a klinikai gyakorlatban nem kívánatos hatásnak tekintik. 2 Ezen felül az R-izomer sokkal jobban oldható vízben, mint a racemát, és így ez az izomer sokkal alkalmasabb különösen parenterális kezelés céljára alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. Mindezek a megfigyelések együttesen különösen alkalmassá teszik az R-(jobbraforgató) izomert angina pectoris kezelésére különösen a fentiekben leírt körülmények (idősebb betegek. kálium hiányos körülmények, vizelethajtó mellékgyógyszer) között, mig a racemát arrhytmiát okozó potenciálja miatt a fenti szempontokból kedvezőtlenebb. A találmány tárgya ezért eljárás az (I) képletű vegyület R-izomerje és savaddiciós sói előállítására, valamint ezt a vegyületet és savaddiciós sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az eljárás során lényegében a megfelelő S-izomertől mentes R-izomert állítjuk elő. A találmány szerinti R-izomert racemát rezolválásával állíthatjuk elő jól ismert eljárásokkal. Azonban úgy találtuk, hogy a szokványos módszereket alkalmazva a kitermelés meglehetősen alacsony volt, így ezek az eljárások nem alkalmasak nagyüzemi gyártásra. A találmány szerint az R-izomert úgy állítjuk elő, hogy egy (II) képletű racém vegyületet rezolválunk (a képletben a csillag a királis szénatomot jelenti). A rezoválást szokványos módon végezhetjük jól ismert optikailag aktív karbonsavakat alkalmazva. A (II) képletű vegyület bármelyik, akár R, akár S optikailag aktív izomerje az (I) képletű vegyület R izomerjévé alakítható át az 1. reakcióvázlat szerint. Az 1. reakcióvázlaton LG egy lehasítható csoportot, például halogénatomot vagy szulfoniloxi-csoportot (például metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot), jelent R jelentése izobutilcsoport és & fenilcsoportot jelent. A reakció első lépésében a hidroxil-csoportnak lehasítható csoporttá való átalakítása úgy is végrehajtható, hogy a vegyület konfigurációja megmaradjon, de úgy is (egy SN2 típusú reakció mechanizmussal), hogy a vegyület invertálódjon. Például, amennyiben halogénezőszerként tionil-kloridot alkalmazunk toluolban, akkor a (II) képletű vegyület R-izomerje S-halogén származékká alakul át; ha metánszulfonil-kloridot alkalmazunk, a (II) képletű vegyület S-izomerje a megfelelő S-metánszulfoniloxi-származékká alakul át. Ez az utóbbi eljárás a kedvezőbb. A 2. lépésben végrehajtott kondenzációs reakció N-benzil-anilin segítségével, előnyösen egy alkálikus ágens, például nátrium-hidroxid vagy egy kvaterner ammónium-vegyület jelenlétében hajtható végre. A kondenzációnak ilyen megvalósítási módja szerint először az N-benzil-anilint alakíthatjuk át alkálifém-származékává a szakirodalomból jól ismert ágensek, például nátrium-hidrid vagy fémnátrium, fémkálium vagy lítium-amid segítségével. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
