192477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid előállítására
2 1 192 477 még előnyösebben 4 ekvivalenst. Szervetlen és erős szerves savak például a hidrogén-bromid, hidrogénklorid, kénsav, foszforsav, amino-szulfonsav, klórecetsav, diklór-ecetsav és trifluor-ecetsav. Előnyösen hidrogén-bromidot alkalmazunk. 5 Olyan szerves oldószerek, amelyekben a reakciót végezhetjük a közömbös szerves oldószerek, például a metilén-kloridot, kloroform és acetonitril. Előnyösen metilén-kloridot használunk. A reakciót —20 és 30 °C között, előnyösen —10 és 10 15 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A nitrozálószer lehet alkálifém-nitrit vagy alkil-nitrit. Előnyös nitrozálószer a nátrium-nitrit. A kiindulási 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxidot a 0030771 számú európai szabadalmi leírásban leírt 15 módon állíthatjuk elő. A következő példák a korlátozás szándéka nélkül mutatják be a találmányt. Általános megjegyzések: 1. Minden példában alkoholmentes metilén-kloridot 20 alkalmaztunk. 2. A 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxid tisztaságát 60 MHz-en felvett NMR-spektrum alapján határoztuk meg deuterált dimetil-szulfoxidban maleinsavat vagy deuterált acetonban 2,6-diklór-acetofenont alkalmaz- 25 va összehasonlító anyagként, hacsak mást nem tüntetünk fel. 1. példa 6,2 g (22,5 mmól, HPLC analízis alapján 90%-os tisztaságú) 6(3-amino-penicillánsav-l ,1 -dioxid 75 ml 30 diklór-metánnal készült szuszpenzióját kb. —5 és0°C közötti hőmérsékletre hűtjük és 6,0 g (37,5 mmól) bróm 25 ml diklór-metánnal, 7,1 ml (64,0 mmól) hidrogén-bromiddal és 2 ml (49,4 mmól) metanollal készült oldatát adjuk hozzá. 2,05 g (29,7 mmól) 35 nátrium-nitritet adunk az elegyhez részletekben, 10—15 perc alatt. A nátrium-nitrit adagolása alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 0 és 5 °C között tartjuk, a keverést további 30 percig ezen a hőmérsékleten folytatjuk. 35 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén- 40 szulfit oldatot csepegtetünk az elegyhez és 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, amíg a bróm színe eltűnik. A reakcióelegyet 4x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2x100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium- 45 szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot n-hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 7,29 g 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxidot kapunk. IR-spektrum (KBr): 2700-3300, 1811, 1740, 1333 cm-1; 50 NMR-spektrum (DMSO-d6, a delta-érték ppm-ben, TMS, 60 MHz): 1,43 (s, 3H, SH3), 1,53 (s, 3H, CH3), 4,72 (s, 1H, C3 -H), 6,02 (s, 1H, Cs -H). A tisztaság 99,1%-os, így a kitermelés 82,2%. A tisztaságot 60 MHz-ben felvett NMR-spektrum alap- 55 ján, összehasonlító anyagként maleinsavat használva határoztuk meg. 2. példa A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml metanol helyett 3 ml (74,1 mmól) me- 50 tanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid mennyisége 7,93 g (tisztasága 98,5%-os), kitermelés 88,9%. 3 példa A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, de 2 ml metanol helyett 4 ml (98,75 mmól) metanolt alkalmazunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxid mennyisége 7,98 g (tisztasága 99,1% -os), a kitermelés 89,9%. 4 példa A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml metanol helyett 5 ml (123,4 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsrv-1,1-dioxid mennyisége 8,09 g (tisztasága 90,9%), a kitermelés 83,6%. 5 példa A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml metanol helyett 6 ml (148,1 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsítV-1,1 -dioxid mennyisége 8,23 g (tisztasága 92,6%-os), a kitermelés 86,7%. 6. példa A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azorban metanolt nem és 7,46 ml (67 mmól) hidrogén-bromidot használunk. Az elkülönített 6,6-dibrón-penicillánsav-1,1-dioxid mennyisége 4,72 g (tisztasága 98,8%-os), a kitermelés 53,1%. 7. példa A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de C,1 ml (2,47 mmól) etanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxid mennyisége 5,1 g (tisztasága 97,15%), a kitermelés 57,2%. 8. példa A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de C,4 ml (9,9 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 5,76 g (tisztasága 94,85%-os), a hozam 62,3%. 9. példa A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de 1 ml (24,7 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 7,08 g (tisztasága 99,4%), a kitermelés 80,1%, IC. példa A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, azonban 2 ml (49,4 mmól) metanolt használunk. Az elktlönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxid mernyisége 7,72 g (tisztasága 96,9%-os), a kitermelés 85,::%. 11. példa A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azonban 3 ml (74,06 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid mernyisége 7,54 g (tisztasága 98,6%-os), a kitermelés 84,6%. 12. példa A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, azonban 4 ml metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 8,00 g (t sztasága 96,97%-os), a kitermelés 88,3%. 13. példa A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de 5 ml (123,4 mmól) metanolt használunk. Az elkülönített 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid menynyifége 8,17 g (tisztasága 95,7%-os), a kitermelés 899'. 14. példa A reakciót a 6. példában leírtak szerint végezzük, de 6 ml (148,1 mmól) metanolt használunk. Az el-3 ,
